RUBRICA SPECIALISTULUI

Angioedemul ereditar – de la registru la program naţional

 Hereditary angioedema – from registry to treatment via national program

First published: 15 mai 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.2.2.2018.1687

Abstract

Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic disorder with an estimated prevalence of 1/50000 individuals. The expected number of HAE patients in Romania may be as much as 400. To have a rigorous case record, and consequently, an analysis of specific intervention needs, costs, and quality of life, rare diseases require a reference center and a registry to collect the dispersed cases in a single database. The Romanian HAE Pilot Center was founded in 2006 and was recently accredited as Center of Reference for HAE. The Romanian HAE Registry is available since 2008 and presently enrolls a number of 108 patients. The access to the database is restricted to authorized personnel and the collected data are anonymous. The patient records include several data to be completed regarding disease, treatment history, and the laboratory tests that confirm the diagnosis. Additional information may be added to these initial data. The Romanian HAE Registry will be connected soon with the Global HAE Registry. A number of effective treatments have been developed specifically for the prophylactic and on-demand treatment of this disease. All of these medications are administered by intravenous or subcutaneous injection. Current clinical guidelines unanimously recommend home treatment for all patients with HAE. Since April 2017 the Romanian HAE patients have access to treatment with icatibant through a national program. Icatibant is a subcutaneously administered B2 receptor antagonist which can be auto-administered. This national program will include only adult patients diagnosed with HAE by the Reference Center and registered in the National HAE Registry. The medical letter will be renewed annually at the Reference Center. Starting this year, the quality of life of these patients, orphans of our public health system, will change radically.

Keywords
hereditary angioedema, registry, national program

Rezumat

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, cu o prevalenţă de 1/50000 de locuitori. Conform acestei prevalenţe, în România se estimează a fi un număr de 400 de pacienţi. Pentru a avea o evidenţă riguroasă a cazurilor şi, în consecinţă, o analiză a necesarului de intervenţii specifice, a costurilor şi calităţii vieţii pacienţilor, bolile rare necesită un centru de expertiză şi un registru care să adune cazurile disparate într-o bază unică de date. În 2006, la Târgu-Mureş s-a înfiinţat centrul pilot de AEE, acreditat de curând ca centru de expertiză. Din 2008 funcţionează şi Registrul Român de AEE, care în prezent însumează 108 cazuri confirmate. Datele din registru sunt anonimizate, iar accesul la baza de date se face doar de către personalul autorizat. Înregistrarea unui pacient presupune completarea unor date privind istoricul bolii, analizele de laborator de confirmare a diagnosticului şi tratamentele folosite. La aceste date iniţiale pot fi adăugate pe parcurs şi atacurile ulterioare. Acest registru va fi conectat în curând cu Registrul Internaţional de Angioedem Ereditar, fiind conceput pe aceleaşi principii. Pentru tratamentul profilactic şi al atacurilor de AEE există mai multe medicamente specifice, cu posibilitate de administrare intravenoasă sau subcutanată. Ghidurile de tratament internaţionale recomandă terapia la domiciliu ca o strategie preferată pentru toţi pacienţii cu AEE. Din aprilie 2017, pacienţii din România beneficiază, prin programul naţional, de tratament cu icatibant pentru tratamentul atacurilor. Acesta este un blocant de receptor de bradikinină care se administrează subcutanat, cu posibilitate de autoadministrare. În acest program naţional se vor include exclusiv pacienţii adulţi cu diagnosticul confirmat de AEE de către centrul de expertiză şi înregistraţi în Registrul Naţional de AEE. Scrisoarea medicală va fi înnoită anual la centrul de expertiză. Din acest an, calitatea vieţii acestor pacienţi orfani ai sistemului nostru de sănătate publică se va schimba radical.

Angioedemul ereditar (AEE), cauzat de deficienţa genetică a C1-inhibitor esterazei (C1-INH), este o afecţiune rară, subdiagnosticată, caracterizată de episoade recurente de edem subcutanat şi/sau submucos. Atacurile au o durată de 2-5 zile şi pot afecta orice regiune a corpului. Organele cel mai frecvent afectate sunt pielea de la nivelul extremităţilor şi al feţei şi mucoasa tractului respirator, gastrointestinal şi urogenital(1-3,27). Expresia clinică a bolii variază considerabil de la un pacient la altul, de la cazuri asimptomatice la cazuri cu atacuri frecvente, severe, cu potenţial fatal.

Prevalenţa bolii este între 1:10000 şi 1:50000 de locuitori(3). Conform acestei prevalenţe, în România se estimează a fi în jur de 400 de pacienţi afectaţi de această boală.

AEE este cauzat de mutaţia genei C1-INH (SERPING1) de pe cromozomul 11, care determină scăderea activităţii componentei C1 din cascada complementului. Aceasta duce la activarea spontană şi imprevizibilă a sistemului complementului şi de contact, cu eliberarea de bradikinină, responsabilă de extravazarea lichidului intravascular şi de apariţia recurentă a simptomelor tipice. Aproximativ 75% dintre pacienţi au anamneză familială, iar restul reprezintă mutaţii spontane.

Diagnosticul se pune pe manifestarea clinică sugestivă, anamneza familială, dar se poate confirma numai în prezenţa valorilor scăzute ale C1-INH (proteină şi/sau activitate). Diagnosticul precoce şi corect este foarte important, pentru că edemul laringian se poate solda cu deces prin asfixie (în 30% dintre cazurile netratate), dureri abdominale, cu intervenţii chirurgicale inutile, iar atacurile periferice sunt invalidante.

Tratamentul are ca scop evitarea mortalităţii, reducerea morbidităţii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor şi constă din profilaxia de scurtă şi de lungă durată şi tratamentul atacurilor(7-9,26).

Dincolo de diversitatea etiologică şi fiziopatologică, de eterogenitatea manifestărilor clinice sau de complexitatea intervenţiilor terapeutice, bolile rare se caracterizează prin două trăsături comune: numărul limitat de pacienţi şi cunoştinţele insuficiente în domeniu. Comisia Europeană a stabilit măsuri pentru creşterea vizibilităţii şi capacităţii de recunoaştere, pentru dezvoltarea cooperării, coordonării şi reglementării privind bolile rare. Registrele şi bazele de date reprezintă instrumente esenţiale în vederea îmbunătăţirii cunoştinţelor şi în dezvoltarea cercetării clinice. Acestea constituie singurul mijloc de centralizare a datelor necesare cercetării (pentru a obţine o mărime a eşantionului suficientă pentru cercetarea epidemiologică şi/sau cercetarea clinică). Vor fi luate în considerare eforturi comune pentru colectarea datelor şi păstrarea acestora, cu condiţia ca aceste resurse să fie deschise şi accesibile. De asemenea, un element-cheie va fi asigurarea viabilităţii pe termen lung a acestor sisteme, în loc de susţinerea lor pe baza finanţării de proiecte, care este, în mod inerent, de natură precară(10).

EUCERD (European Union Committee of Experts on Rare Diseases) a adoptat, la 5 iunie 2013, o serie de recomandări privind înregistrarea pacienţilor cu boli rare şi colectarea datelor. Acestea trebuie să fie interoperabile pe plan internaţional, iar procedurile de colectare şi schimbare a datelor trebuie să fie armonizate şi consecvente(11).

Lipsa datelor epidemiologice, existenţa unor baze de date mici şi izolate, un număr mare de pacienţi cu diagnostice eronate şi tratamente greşite, precum şi dorinţa de a înţelege formele variate ale bolii au fost motivele pentru care comunitatea de AEE (experţi, pacienţi şi industria farmaceutică) a recunoscut de mult necesitatea registrelor pentru pacienţi.

Prima propunere pentru un registru european de AEE s-a făcut în 1999, iar în 2006 s-a înfiinţat Registrul European de AEE, prin colaborarea a zece experţi din diferite ţări. Scopul registrului a fost o mai bună înţelegere a bolii şi folosirea datelor înregistrate în scopul îmbunătăţirii îngrijirii pacienţilor cu această boală. Datele au fost anonimizate şi nu au fost înregistrate informaţii care ar fi putut duce la identificarea pacienţilor. Inspirat din Registrul European de AEE, în 2008 a fost înfiinţat şi Registrul Român de Angioedem Ereditar (RRAEE). Acesta este un registru populaţional în care, în prezent, sunt înregistraţi 108 pacienţi cu diagnosticul confirmat. Registrul are rolul principal de a monitoriza evoluţia naturală a bolii, dar şi de a avea o evidenţă riguroasă a cazurilor şi, în consecinţă, o analiză a necesarului de intervenţii specifice, a costurilor şi a calităţii vieţii pacienţilor. Registrul este găzduit de site-ul Fundaţiei Române de Angioedem Ereditar (www.haenet.ro). Accesul la baza de date este restricţionat personalului autorizat şi datele sunt anonimizate.

Înregistrarea unui pacient nou include datele demografice, antecedentele familiale, bolile concomitente şi mai multe formulare cu privire la istoricul bolii, severitatea şi frecvenţa atacurilor, a factorilor declanşatori, a consecinţelor atacurilor, analizele de laborator de confirmare a diagnosticului, medicaţia folosită (profilactic şi/sau a atacurilor) şi răspunsul la tratament. La aceste date iniţiale pot fi adăugate informaţii legate de atacurile ulterioare, tratamentul utilizat şi răspunsul la acest tratament. Datele înregistrate pot fi vizualizate utilizând codul pacientului. De asemenea, datele pot fi sortate după diferite criterii şi pot fi salvate în format PDF şi/sau tipărite. Registrul oferă şi posibilitatea accesului la date descriptive statistice, ca de exemplu numărul şi procentajul pacienţilor după tipul de AEE, vârstă, sex, frecvenţa şi localizarea atacurilor. Baza de date poate fi exportată ca atare într-un format convenabil, care să permită o analiză statistică ulterioară, pentru a putea fi utilizată în cercetare.

RRAEE este rezultatul colaborării cu experţi de renume din Europa şi colaborarea internaţională continuă cu aderarea la Itaca, un registru internaţional pentru pacienţii cu AEE. Prin realizarea unui registru global de AEE sperăm să contribuim la o mai bună înţelegere a bolii şi la îmbunătăţirea îngrijirii pacienţilor cu această afecţiune rară.

Conform recomandărilor ghidului internaţional de tratament al AEE, fiecare atac, indiferent de localizare, trebuie luat în considerare pentru tratament şi orice atac care afectează căile respiratorii superioare trebuie tratat(6,28).

În ultimii ani, mai multe medicamente specifice au fost înregistrate pentru tratamentul acestei boli: concentratele de C1-INH (pdC1-INH), C1-INH recombinant (rhC1-INH), ecallantide şi icatibant. Aceste medicamente pot fi administrate intravenos sau subcutanat, dar posibilitatea de administrare în afara unei unităţi medicale există pentru fiecare dintre acestea. Ghidurile de tratament internaţionale recomandă terapia la domiciliu (on-demand şi profilactic), ca o strategie preferată pentru toţi pacienţii cu angioedem ereditar(2,3,8,12,13,15). Luând în considerare disconfortul, uneori dificultatea şi posibila întârziere a administrării medicaţiei acute în unităţile medicale la fiecare atac şi rezultatele bune asociate cu administrarea la domiciliu a tratamentului, toţi pacienţii cu AEE trebuie luaţi în considerare pentru această formă de terapie(8, 12 ,16,28). Autoadministrarea este crucială în eficienţa tratamentului, deoarece administrarea timpurie a medicaţiei a fost dovedită a fi mai eficientă şi poate preveni complicaţiile(6,15).

Tratamentul la domiciliu în AEE s-a realizat luând ca model programul de tratament la domiciliu din imunodeficienţe, hemofilie sau alte boli cronice şi este utilizat cu succes de peste 30 de ani(15,17-19). S-a dovedit că utilizarea medicaţiei on-demand la domiciliu scurtează intervalul dintre debutul simptomelor şi iniţierea tratamentului, scurtează durata atacului şi scade severitatea acestuia(19-21). Pacienţii care utilizează tratament la domiciliu şi-au îmbunătăţit calitatea vieţii şi au o mai bună performanţă la muncă, şcoală şi în activităţi sociale(19,22,23). Prin numeroase studii, s-a dovedit că tratamentul la domiciliu este sigur, cu o rată scăzută de evenimente adverse(19,20,22,23). De asemenea, s-a arătat că majoritatea pacienţilor au învăţat autoadministrarea destul de uşor, de regulă în doar câteva ore, şi şi-au păstrat această abilitate pe termen lung(15,24,25). În plus, prin autoadministrarea tratamentului la domiciliu s-a obţinut o reducere considerabilă a costurilor îngrijirii acestor pacienţi(6,15,21).

O altă recomandare a ghidurilor clinice este ca fiecare pacient cu AEE să fie evaluat de un medic expert în această boală(2,3,8,9,12,13). Scopul acestei recomandări este ca pacientul să fie reevaluat din punctul de vedere al diagnosticului, pentru a stabili un tratament individualizat şi pentru a facilita cercetarea fundamentală şi clinică menită să îmbunătăţească îngrijirea acestuia.

În România, în ultimii zece ani au fost înregistrate trei dintre medicamentele specifice amintite: pdC1-INH, rhC1-INH recombinant şi icatibant. rhC1-INH şi pdC1-INH pot fi administrate, din 2015, în caz de atac laringian, facial sau abdominal, în serviciile de urgenţă ale reşedinţelor de judeţ, în judeţele în care sunt pacienţi înregistraţi. Din aprilie 2017, prin Ordinul Ministerului Sănătăţii, pacienţii cu AEE beneficiază, prin programul naţional, de terapie la domiciliu cu icatibant, pentru tratamentul atacurilor.

Icatibant este un antagonist competitiv selectiv de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de AEE la pacienţii adulţi. Este o decapeptidă de sinteză cu o structură similară bradikininei, dar cu cinci aminoacizi non-proteinogeni. Se găseşte sub formă injectabilă şi se administrează subcutanat, de preferinţă în zona abdominală. Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical. Doza recomandată este de 30 mg (o seringă preumplută), cu posibilitatea repetării dozei la 6 ore, doza maximă pe zi fiind de 3 seringi. Se recomandă precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică acută şi accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibantului la gravide şi lăuze. În timpul sarcinii trebuie utilizat doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potenţial letal), în absenţa disponibilităţii concentratului de C1-INH. Nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament. În rarele cazuri în care răspunsul la tratament nu este satisfăcător şi necesită repetarea dozelor, este necesară revizuirea indicaţiei. În caz de edem al căilor respiratorii superioare (laringian), pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore, din cauza impredictibilităţii evoluţiei obstrucţiei. Intubarea traheală, traheotomia şi alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată), trebuie luate în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant.

În programul naţional de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include exclusiv pacienţii adulţi cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi în Registrul Naţional de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de centrul de expertiză este trimisă medicului prescriptor (alergolog, dermatolog, internist) şi Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, cu datele amintite mai sus. Scrisoarea medicală va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii la centrul de expertiză. Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii produsului. Iniţial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie trei seringi de icatibant. Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării primelor două doze, prin notarea de către pacient în jurnalul propriu al atacului şi prin lipirea etichetei medicaţiei. O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat la centrul de expertiză, prin evaluarea jurnalului, eliberat de Centrul de Expertiză de AEE.

Concluzii

Angioedemul ereditar prin deficienţă de C1 inhibitor esterază a devenit, în ultimul deceniu, un exemplu de succes al noilor terapii, cu diferite ţinte în fiziopatologia simptomelor terifiante. În acest răstimp, colectivul nostru, recent acreditat ca Centru Naţional de Expertiză, se poate bucura că toţi cei 108 pacienţi înscrişi în registrul nostru de AEE beneficiază, în sfârşit, de un program naţional finanţat de Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Calitatea vieţii şi riscul de deces prin asfixiere al acestor pacienţi vor putea fi radical corectate, iar eticheta de orfani ai sistemului de sănătate publică va putea fi îndepărtată.  

Bibliografie

  1. Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359:1027-1036.
  2. Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012;67:147-157.
  3. Bowen T, Cicardi M, Farkas H et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditaryangioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(1):24.
  4. Caccia S, Suffritti C, Cicardi M. Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2014;27(4):159-163.
  5. Cicardi M, Aberer W, Banerji A et al. on behalf of HAWK, under the patronage of EAACI. Classification, diagnosis and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014;69:602-616.
  6. Maurer et al. The international WAO/EAACI gudeline for the management of hereditary angioedema-the 2017 revision and update. WAO J. 2018;11Ş5, DOI 10.1186/s404 13-917-0180-1.
  7. Zuraw B. HAE therapies: past and future. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2010;6:234.
  8. Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, et al. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. WAO Journal. 2012;5:182-199.
  9. Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(5):458-67.
  10. Comunicarea Comisiei către Parlamentul European, Consiliu, Comitetul Economic şi Social European şi Comitetul Regiunilor în Bolile Rare: O Provocare Pentru Europa Bruxelles, 11.11.2008 COM(2008) 679 Final.
  11. EUCERD CORE Reccomandations on Rare Disease Patient Registration and Data Collection to the European Comission, Members States and all Stakeholders.
  12. Caballero T, Baeza ML, Cabanas R et al. Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema. Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:422-441, quiz 442-443.
  13. Gompels MM, Lock RJ, Abinum M, et al. C1-inhibitor deficiency: Consensus document. Clin Exp Immunol. 2005;139:379-394.
  14. Wahn V, Aberer W, Eberl W, et al. Hereditary Angioedema in children and adolescents- a consensus on therapeutic strategies. Eur J Pediatr. 2012;171:1339-1348.
  15. Bernstein JA, Riedl M, Zacek L, and Saphiro RS. Facilitating home-based treatment of hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2015;36:92-99.
  16. Longhurst HJ, Farkas H, Craig T, et al. HAE international home therapy consensus document. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:22.
  17. Daly PB, Evans JH, Kobayashi RH, et al. Home-based immunoglobulin infusion therapy: Quality of life by subcutaneous and patient health perceptions. Ann Allergy. 1991;67:504-510.
  18. Rosendaal FR, Smit C, Varekamp I, et al. Modern haemophilia treatment: Medical improvements and quality of life. J intern Med. 1990;228:633-640.
  19. Aygören-Pürsün E, Martinez-Saguer I, Rusicke E, et al. On demand treatment and home therapy of hereditary angioedema in Germany - the Frankfurt experience. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:21.
  20. Levi M, Choi G, Picavet C, and Hack CE. Self-administration of intravenous C1-inhibitor concentrate in patients with hwrwditary or aquired angioedema caused by C1-inhibitor deficiency. J allergy Clin Immunol. 2006;117:904-908.
  21. Kreuz W, Rusicke E, Martinez-Saguer I, et al. Home therapy with intravenous human C1-inhibitor in children and adolescents with hereditary angioedema. Transfusion. 2012;52:100-107.
  22. Kreuz W, Martinez-Saguer I, Aygören-Pürsün E, et al. C1-inhibitor concentrate for individual replacement therapy in patients with severe hereditary angioedema refractory to danazol prophylaxis. Transfusion. 2009;49-1987-1995.
  23. Bygum A, Andersen KE, and Mikkelsen CS. Self-administration of intravenous C1-inhibitor herapy for hereditary angioedema and associated quality of life benefits. Eur J Dermatol. 2009;19: 147-151,.
  24. Symons C, Rossi O, Magerl M, et al. Practical approach to self-administration of intravenous c1-INh concentrate: A nursing perspective. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(suppl 1):17-20.
  25. Saphiro R. Self intravenous administration of C1-INH concentrate for hereditary angioedema. A retrospectiv analysis of patient outcomes. J Angioedema. 2013;1:2-8.
  26. Moldovan D, Bara N, Gabos G, Mihaly E. Death caused by hereditary angioedema attacks. Data from the Romanian HAE Registry. Revista Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică. vol. XII, nr. 2, 2015.
  27. Gabos G, Mihaly E, Bara N, Pascarenco O, Dumitru M. Abdominal recurrent attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Revista Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică. vol. XII, nr. 2, 2015.
  28. Dumitru M, Bernstein JA, Cicardi M. Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy. 2015;7(7):739–52

Articole din ediţiile anterioare

REFERATE GENERALE | Ediţia 2 8 / 2024

Managementul optim în angioedemul ereditar

Bara Noémi-Anna , Borka-Balás Réa, Diana Deleanu

Disponibilitatea medicaţiei de urgenţă este absolut necesară pentru toţi pacienţii cu diagnostic confirmat de angioedem ereditar (AEE).

03 iulie 2024
Lucrări originale | Ediţia 1 7 / 2023

Angioedemul ereditar cu deficienţă de C1-inhibitor esterază. Particularităţi la populaţia pediatrică

Noémi-Anna Bara Noémi-Anna Bara, Réka Borka-Balás Réka Borka-Balás

Angioedemul ereditar (AEE) cu deficienţă de C1-inhibitor esterază (C1-INH ) este o boală genetică rară, care are o prevalenţă de 1:50000 de locuito...

29 martie 2023
PREZENTARE DE CAZ | Ediţia 4 4 / 2020

Un caz de edem facial poate fi o provocare de diagnostic şi tratament

Bara Noémi-Anna , Șef lucrări Dr. Nădăşan Valentin

Angioedemul este o reacţie locală, autolimitată la nivelul ţesutului subcutanat şi/sau submucos, cauzată de creşterea temporară a permeabilităţii v...

22 decembrie 2020
PREZENTĂRI DE CAZ | Ediţia 3 2 / 2018

Angioedemul ereditar în exacerbare – prezentare de caz

Monica Daniela Popa, Irena Nedelea, Diana Deleanu

Angioedemul ereditar – sau deficitul de inhibitor de C1-esterază – este o boală genetică rară, caracterizată prin episoade recurente de angioedem i...

21 septembrie 2018