PREZENTARE DE CAZ

Un caz de edem facial poate fi o provocare de diagnostic şi tratament

 A case of facial edema can be a challenge of diagnosis and treatment

First published: 22 decembrie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.4.4.2020.3984

Abstract

Facial swelling is a medical emergency, which in the absence of a proper treatment can lead to upper airway obstruction and death by asphyxiation. Establishing the mediator involved in the causal mechanism, histamine or bradykinin, is essential. Histamine-mediated angioedema responds well to treatment with antihistamines, corticosteroids and epinephrine, but the bradykinin-mediated swelling requires kallikrein-bradykinin system targeted therapy. In some cases, the two types of angioedema may be present simultaneously and it is necessary to apply both forms of treatment. In this article we will present the case of a patient known with hereditary angioedema who had a facial attack associated with laryngeal edema after two bee stings.

Keywords
angioedema, bradykinin, hereditary angioedema, histamine

Rezumat

Edemul facial este o urgenţă medicală, care, în lipsa tratamentului corespunzător, poate duce la obstrucţia căilor respiratorii superioare şi la deces prin asfixiere. Stabilirea mediatorului implicat, histamina sau bradikinina, este esenţială. Edemul mediat de histamină răspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi şi, la nevoie, cu epinefrină, iar cel mediat de bradikinină necesită tratament ţintit pe sistemul kalikreină-bradikinină. În unele cazuri, cele două tipuri de angioedem pot fi prezente simultan şi este nevoie de aplicarea ambelor forme de tratament. În acest articol vom prezenta cazul unui pacient cunoscut cu angioedem ereditar care a avut un edem facial asociat cu edem laringian după două înţepături de albină.

Introducere

Angioedemul este o reacţie locală, autolimitată la nivelul ţesutului subcutanat şi/sau submucos, cauzată de creşterea temporară a permeabilităţii vasculare ca urmare a descărcării unor substanţe vasoactive. Se poate manifesta ca o entitate de sine stătătoare sau, mai frecvent, apare asociat cu urticaria. Aceasta din urmă se manifestă prin leziuni papulo-eritematoase, tranzitorii, migratoare şi pruriginoase, localizate în dermul superficial.

Din punctul de vedere al mecanismului de producere, angioedemul poate fi mediat de histamină, bradikinină sau de alţi mediatori(1,2). În acest articol ne vom rezuma la formele produse de histamină şi bradikinină (figura 1).
 

Figura 1. Reprezentarea schematică a mecanismelor biochimice responsabile de angioedemul mediat de histamină (A) şi bradikinină (B)
Figura 1. Reprezentarea schematică a mecanismelor biochimice responsabile de angioedemul mediat de histamină (A) şi bradikinină (B)

 

Angioedemul histaminergic

Este cea mai frecventă formă de angioedem. De obicei se asociază cu urticarie şi în marea majoritate a cazurilor este mediat de IgE(1), motiv pentru care se numeşte şi angioedem alergic. În această formă, descărcarea de histamină are loc în urma degranulării mastocitare, prin legarea specifică a antigenului de molecula de IgE specifică. Antigenul declanşator poate fi reprezentat de veninul de insecte (cel mai frecvent, albină sau viespe), alimente sau medicamente(1,2). Această formă de angioedem reacţionează bine la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau epinefrină. De obicei, sub acest tratament, edemul se rezolvă în decurs de 24-37 de ore.

Reacţiile IgE la înţepătura de albină se clasifică în reacţii normale (locale), reacţii locale extinse şi anafilaxie.

Reacţia locală (normală) se manifestă prin eritem, edem şi durere la locul înţepăturii şi dispare în câteva ore. De obicei, nu necesită tratament medicamentos.

Reacţia locală extinsă apare sub formă de eritem şi edem care se extinde pe o arie mai mare de 10 cm de la locul înţepăturii, atinge un maxim în decurs de 24-48 de ore şi poate dura chiar până la 10 zile. Uneori se asociază cu astenie, fatigabilitate sau greaţă. Tratamentul constă din administrarea de antihistaminice şi antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). În unele cazuri este necesar tratamentul cu corticosteroizi sistemici.

Anafilaxia este reacţia clinică cea mai severă la înţepătura de albine. Poate să apară la orice vârstă, este o reacţie de obicei rapidă (în primele 15 minute după înţepare) şi poate ameninţa viaţa. Simptomele sunt identice cu cele din anafilaxia de altă cauză: prurit generalizat, urticarie, roşeaţă, angioedem cu evoluţie posibilă spre edem al căilor respiratorii superioare, bronhospasm, hipotensiune arterială, tahiaritmii şi colaps circulator. Hipotensiunea poate să apară şi fără urticarie sau angioedem.

Angioedemul mediat de bradikinină

Angioedemul mediat de bradikinină este cea mai frecventă formă de angioedem nonhistaminergic şi are două tipuri: forma ereditară (cu deficienţă sau valori normale de C1-INH) sau cea dobândită (cu deficienţă de C1-INH) şi cea cauzată de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, cauzată în marea majoritate a cazurilor de o mutaţie la nivelul genei responsabile de sinteza C1-inhibitor esterazei (C-INH), care duce fie la scăderea cantitativă a acestei enzime (AEE tip 1), fie la disfuncţia ei (AEE tip 2)(3). Ca urmare, apare activarea spontană şi imprevizibilă a sistemului complementului şi de contact cu eliberarea de bradikinină, responsabilă de extravazarea lichidului intravascular şi de apariţia recurentă a simptomelor tipice. Aproximativ 75% dintre pacienţi au istoric familial pozitiv, iar restul reprezintă mutaţii spontane. Prevalenţa bolii este de aproximativ 1/50000 de locuitori(1,4).

În anul 2000 s-a descris şi a treia formă de AEE, cu valori normale de C1-INH (AEE-nC1-INH)(5). Prevalenţa acestei forme este necunoscută, dar este mai mică decât a AEE tip 1 şi AEE tip 2. Clinic, se manifestă similar cu AEE cu deficienţă de C1-INH. Din punctul de vedere al mutaţiei genetice identificate, s-au descris şase subclase: cu mutaţie genetică la nivelul factorului de coagulare XII (AEE-FXII), cu mutaţie genetică la nivelul plasminogenului (AEE-PLG), a angiopoietinei 1 (AEE-ANGPT1), a kininogenului 1 (AEE-KNG1) sau la nivelul mioferlinei, fără a se cunoaşte cu exactitate, deocamdată, rolul acestora în patogenia acestei afecţiuni. Cea mai mare parte a cazurilor de AEE-nC1-INH este reprezentată de forma idiopatică (AEE-UNK), variantă la care nici cauza şi nici fiziopatologia nu sunt cunoscute, dar manifestările clinice sunt similare(6).

Boala se manifestă prin episoade recurente de edeme spontane care apar imprevizibil şi au o localizare aleatorie. Pot fi afectate extremităţile, abdomenul, organele genitale, faţa şi laringele. Factorii declanşatori nu sunt bine înţeleşi. Netratate, atacurile pot dura între 1 şi 9 zile şi frecvent necesită spitalizare. Atacurile anterioare nu sugerează localizarea celor care vor urma.

Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente, de obicei disconfortul împiedicând pacientul să-şi poată continua viaţa în mod normal. Între atacuri nu necesită spitalizare, dar pacienţii pot să lipsească de la muncă sau de la şcoală.

Atacurile faciale reprezintă cea mai deranjantă manifestare a AEE. Desfigurarea temporară afectează în mod marcant viaţa socială. Atacurile faciale se soldează în aproape 30% dintre cazuri cu edem glotic şi risc de asfixiere.

Atacurile abdominale se manifestă cu durere severă, ocluzie intestinală, greaţă, vărsături, uneori diaree şi deshidratare. Durata tipică a atacului abdominal este de trei zile. Atacurile necesită frecvent spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează deseori cu intervenţii chirurgicale inutile.

Angioedemul dobândit prin deficienţă de C1-INH

Este o afecţiune foarte rară, cu o prevalenţă de 1:100000 – 1: 500000 de locuitori(1,7). Clinic, se manifestă similar cu forma ereditară a deficienţei de C1-INH, însă simptomele apar mai târziu, de obicei după vârsta de 40 de ani. În această formă de angioedem, deficienţa de C1-INH apare ca urmare a consumului crescut al acesteia de către un ţesut limfoproliferativ sau este neutralizat de anticorpii anti-C1-INH(1,7). În unele cazuri, factorul declanşator al scăderii nivelului de C1-INH nu s-a putut identifica(8).

Angioedemul indus de IECA

Această formă de angioedem apare ca urmare a acumulării de bradikinină prin blocarea enzimei de conversie a angiotensinei, cu rol în degradarea acestei substanţe vasoactive(9). Are o prevalenţă de 0,1-1,6%(1,10). Simptomele apar de obicei la nivelul feţei şi al căilor respiratorii superioare. Au fost însă descrise şi cazuri de afectare a sistemului gastrointestinal(11). Edemul este de obicei asociat cu eritem nepruriginos şi se remite spontan în aproximativ 24-72 de ore.

Angioedemul nonhistaminergic asociat cu alte medicamente, cum ar fi AINS, unele antibiotice, blocanţii de receptori de angiotensină, sau edemul asimetric cauzat de tratamentul cu plasminogen tisular recombinant sunt produse prin alte mecanisme şi nu constituie tema discuţiei acestei lucrări.

Prezentare de caz

Un pacient în vârstă de 38 de ani, de sex masculin, s-a prezentat la serviciul de urgenţă cu edem facial asociat cu senzaţie de nod în gât şi disfagie. Edemul a apărut cu aproximativ 10 ore înainte, la o oră şi jumătate după două înţepături de albină, şi s-a agravat progresiv. Înţepăturile au fost la nivelul feţei şi scalpului, cu o diferenţă de o oră şi jumătate între ele (orele 13.00, respectiv 14.30). Pacientul a aplicat local comprese reci şi la ora 21.00 şi-a autoadministrat o fiolă de Firazyr 30 mg subcutanat, la 30 de minute de la apariţia senzaţiei de nod în gât şi a disfagiei. Pacientul este cunoscut cu angioedem ereditar prin deficienţă de C1-inhibitor esterază, pentru care utilizează tratament on-demand cu Firazyr. La serviciul de urgenţă (ora 23.00) i s-a administrat hidrocortizon hemisuccinat şi antihistaminic, tratament care i s-a prescris şi pentru administrare la domiciliu, timp de 5 zile. A fost externat la trei ore de la administrarea tratamentului. La două zile după acest episod, urmând medicaţia recomandată (antihistaminic şi corticosteroizi), pacientul s-a prezentat din nou la serviciul de urgenţă cu edem facial sever, unde i s-au administrat 2 U de plasmă proaspăt congelată, hidrocortizon şi antihistaminice, cu evoluţie favorabilă, cu dispariţia completă a edemului la două zile după administrarea de plasmă. Pacientul nu are antecedente de hipersensibilitate la alergeni respiratorii, alimentari sau venin de albină şi viespe, nu utilizează inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) sau alte medicamente.

Discuţie

În cazul prezentat anterior se ridică problema dacă edemul facial a fost histaminergic/alergic cauzat de înţepăturile de albină sau un atac facial de angioedem ereditar, mediat de bradikinină, cauzat de traumatismul local în urma înţepăturilor. Această distincţie este important de stabilit în vederea instituirii tratamentului corespunzător, edemul facial fiind o urgenţă medicală, care în lipsa tratamentului corespunzător se poate asocia cu edem laringian şi poate duce la deces prin asfixiere.

Angioedemul histaminergic reacţionează bine la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi şi epinefrină, dar cel mediat de bradikinină necesită tratament specific ţintit pe sistemul kallikreină-bradikinină.

Cu toate că doar pe baza manifestărilor clinice este greu de diferenţiat edemul histaminergic de cel mediat de bradikinină, există totuşi câteva caracteristici orientative, de ajutor, pentru stabilirea mecanismului de producere (figurile 2 şi 3)(1,12,13):

  • Urticaria se întâlneşte frecvent în asociere cu edemul histaminergic, dar nu apare în cel mediat de bradikinină. Conform unui studiu canadian, urticaria apare în 29,8% din cazurile cu angioedem produs de alimente, medicamente sau înţepături de insecte(14).

  • Viteza de debut a edemului – în angioedemul mediat de histamină, edemul se formează de obicei rapid, în decurs de 1 oră sau chiar mai puţin, pe când în cel mediat de bradikinină se dezvoltă lent, în decurs de mai multe ore, şi durează în medie 48-72 ore sau chiar 7-9 zile fără tratamentul specific (figurile 3 şi 4). Au fost descrise însă şi cazuri de edem laringian fulminant în AEE, cu deces în 20 de minute de la debutul atacului(15).

  • În angioedemul mediat de bradikinină, afectarea tractului gastrointestinal se întâlneşte frecvent. Conform unor studii, 50% dintre atacuri au localizare abdominală(1,16).

  • În ceea ce priveşte răspunsul la tratament, aşa cum s-a amintit anterior, cel mediat de histamină răspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau epinefrină, pe când cel mediat de bradikinină nu răspunde sau răspunde foarte puţin. Acesta din urmă necesită tratament specific care vizează sistemul kalikreină-bradikinină. Acestea sunt reprezentate de concentratul de C1-INH (derivat din plasmă sau forma recombinantă), blocantul de receptor de bradikinină de tip 2 sau inhibitorul de kalikreină plasmatică. În caz de indisponibilitate a acestora, se indică administrarea de plasmă proaspăt congelată.

Figura 2. Algoritm de diagnostic al angioedemului în unităţile de urgenţă(1)
Figura 2. Algoritm de diagnostic al angioedemului în unităţile de urgenţă(1)
Figura 3. Diferenţierea angioedemului mediat de histamină, respectiv de bradikinină(1)
Figura 3. Diferenţierea angioedemului mediat de histamină, respectiv de bradikinină(1)

Stabilirea diagnosticului de certitudine, ca şi în alte patologii, impune efectuarea testelor de confirmare (testare cutanată, determinarea de IgE specifice, teste de provocare orală, confirmarea deficienţei de C1-INH etc.). Edemul facial sau/şi cel laringian sunt însă situaţii de urgenţă, când nu se poate aştepta rezultatul acestor teste, fiind nevoie de intervenţie imediată, astfel încât se va institui tratament bazat pe simptomele clinice şi de datele din anamneză (figurile 4 şi 2).
 

Figura 4. Reprezentare schematică a debutului şi duratei atacului de angioedem. Atacurile de angioedem mediat de histamină au tendinţa de a apărea şi dispărea brusc. Angioedemul mediat de bradikinină apare de obicei mai lent şi poate persista până la 5 zile, deşi angioedemul indus de IECA va dispărea în mai puţin de 48 de ore după întreruperea tratamentului(1)
Figura 4. Reprezentare schematică a debutului şi duratei atacului de angioedem. Atacurile de angioedem mediat de histamină au tendinţa de a apărea şi dispărea brusc. Angioedemul mediat de bradikinină apare de obicei mai lent şi poate persista până la 5 zile, deşi angioedemul indus de IECA va dispărea în mai puţin de 48 de ore după întreruperea tratamentului(1)

În cazul unui edem sever de căi respiratorii superioare, care nu oferă timpul necesar pentru investigaţii suplimentare, se va urmări protocolul de urgenţă aplicat în caz de anafilaxie, la nevoie cu efectuarea de cricotirotomie/traheostomie sau intubare(1,17). În cazul pacienţilor cu stridor sau răguşeală, pentru stabilirea gradului de afectare a căilor respiratorii superioare, vizualizarea acestora prin efectuarea laringoscopiei pe cale nazofaringiană este utilă(1,12). De intubare este nevoie mai frecvent în caz de edem laringian sau faringian, şi mai puţin în caz de edem facial sau al limbii. De asemenea, incidenţa intubării creşte odată cu vârsta(1,18). Ca o regulă generală, în cazul edemului localizat în faţa arcadelor dentare, intervenţia medicamentoasă este suficientă. În cazul celui situat în zona posterioară a dinţilor, de obicei este nevoie şi de intervenţie mecanică(1,19). În caz de intubare, ca primă alegere se ia în considerare calea endotraheală sau cea nazofaringiană(1,12).

Angioedemul mediat de bradikinină afectează în special faţa şi limba, fiind posibilă şi de obstrucţia căii orofaringiene. De obicei, calea nazală nu este afectată, motiv pentru care, la nevoie, intubarea nazofaringiană trebuie considerată ca prima alegere terapeutică şi nu se recomandă folosirea dispozitivelor supraglotice. Deoarece angioedemul mediat de bradikinină poate fi indus/exacerbat de trauma locală, aceste proceduri nu sunt lipsite de riscuri.

După stabilizarea căilor respiratorii, trebuie depuse toate eforturile în vederea stabilirii mecanismului de producere a edemului pentru elaborarea conduitei corecte de tratament.

În cazul prezentat, chiar dacă pacientul şi-a autoadministrat tratamentul specific de urgenţă pentru un eventual atac de angioedem ereditar, deoarece acesta nu s-a ameliorat suficient, la serviciul de urgenţă s-a hotărât administrarea de tratament antihistaminic şi corticosteroizi, pentru o presupusă reacţie histaminergică la înţepătură de albine. Agravarea edemului la două zile postînţepătură sub tratament antihistaminic şi corticosteroid şi, mai ales, ameliorarea rapidă după tratamentul cu plasmă proaspăt congelată susţin ideea că acesta a fost un atac de angioedem ereditar mediat de bradikinină. Concluzia este întărită şi mai mult de faptul că valorile de IgE specifice la venin de albină şi viespe, determinate ulterior, au fost negative.

Concluzii

Edemul facial este o urgenţă medicală, ameninţătoare de viaţă, care, în lipsa tratamentului adecvat, poate duce la edem laringian şi deces prin asfixiere. Cu toate că doar pe baza simptomelor clinice este greu de identificat mediatorul cauzal, anamneza atentă este importantă în orientarea diagnosticului către mecanismul de producere şi, astfel, în alegerea tratamentului corect. La un pacient cu diagnosticul confirmat de angioedem ereditar se ia întotdeauna în considerare edemul mediat de bradikinină, dar acesta nu exclude apariţia simultană a unuia mediat de histamină şi, la nevoie, necesitatea tratamentului combinat.  

Bibliografie

  1. Bernstein JA, Cremonesi P, Hoffmann TK, Hollingsworth J. Angioedema in the emergency department: a practical guide to differential diagnosis and management. Int J Emerg Med. 2017;10(1):15. 

  2. Bernstein JA, Moellman J. Emerging concepts in the diagnosis and treatment of patients with undifferentiated angioedema. Int J Emerg Med. 2012;5:39.

  3.  Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH, Longhurst H, et al.; HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group). Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012;67:147–57 

  4. Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, Busse PJ, Christiansen SC, Davis-Lorton M, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1:458–67.

  5. Maurer et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. World Allergy Org J 2018;11(5)

  6. Betschel et al. The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline, Allergy Asthma Clin Immunol. 2019;15:72

  7. Cicardi M, Zanichelli A. Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:14.

  8. Wu MA and Castelli R. The Janus faces of acquired angioedema:C1-inhibitor deficiency, lymphoproliferation and autoimmunity. Clin Chem Lab Med. 2015; aop

  9. Kaplan AP, Joseph K, Silverberg M. Pathways for bradykinin formation and inflammatory disease. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:195–209. 

  10. Brown NJ, Ray WA, Snowden M, Griffin MR. Black Americans have an increased rate of angiotensin converting enzyme inhibitor-associated angioedema. Clin Pharmacol Ther. 1996;60:8–13.

  11. Benson BC, Smith C, Laczek JT. Angiotensin converting enzyme inhibitorinduced gastrointestinal angioedema: a case series and literature review. J Clin Gastroenterol. 2013;47:844–9.

  12. Moellman JJ, Bernstein JA, Lindsell C, Banerji A, Busse PJ, Camargo CA Jr., et al.; American College of Allergy Asthma & Immunology (ACAAI); Society for Academic Emergency Medicine (SAEM). A consensus parameter for the evaluation and management of angioedema in the emergency department. Acad Emerg Med. 2014;21:469–84.

  13. Jaiganesh T, Wiese M, Hollingsworth J, Hughan C, Kamara M, Wood P, et al. Acute angioedema: recognition and management in the emergency department. Eur J Emerg Med. 2013;20:10–7.

  14.  Felder S, Curtis RM, Ball I, Borici-Mazi R. Prognostic factors in outcome of angioedema in the emergency department. Allergy Asthma Proc. 2014;35:362–70.

  15.  Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:692–7. 

  16. Rubinstein E, Stolz LE, Sheffer AL, Stevens C, Bousvaros A. Abdominal attacks and treatment in hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. BMC Gastroenterol. 2014;14:71.

  17.  Jaiganesh T, Wiese M, Hollingsworth J, Hughan C, Kamara M, Wood P, et al. Acute angioedema: recognition and management in the emergency department. Eur J Emerg Med. 2013;20:10–7.

  18.  Brook CD, Devaiah AK, Davis EM. Angioedema of the upper aerodigestive tract: risk factors associated with airway intervention and management algorithm. Int Forum Allergy Rhinol. 2014;4:239–45. 

  19. Ishoo E, Shah UK, Grillone GA, Stram JR, Fuleihan NS. Predicting airway risk in angioedema: staging system based on presentation. Otolaryngol Head Neck Surg. 1999;121:263–8.

Articole din ediţiile anterioare

LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 1 6 / 2022

Evoluţia pe termen lung a unui caz de angioedem prin deficit dobândit de C1-inhibitor esterază – particularităţi clinice şi terapeutice

Prof. dr. Polliana Mihaela Leru, Vlad Florin Anton

Angioedemul (AE) reprezintă o patologie relativ frecvent întâlnită în practica medicală, care poate implica probleme de diagnostic etiologic şi de ...

22 martie 2022
RUBRICA SPECIALISTULUI | Ediţia 3 7 / 2023

Intoleranţa la histamină

Cristina Uţa, Sandra‑Iulia Moldovan, Laura Haidar, Carmen Panaitescu

În 2011, Autoritatea Europeană pentru Siguranţa Alimentară (EFSA) a emis un raport ştiinţific care avertiza că nivelurile de amine biogene găsite î...

31 octombrie 2023
REFERATE GENERALE | Ediţia 4 7 / 2021

Ghidul EAACI/GA²LEN/EDF/WAO pentru definirea, clasificarea, diagnosticul şi managementul urticariei

T. Zuberbier, Werner Aberer, R. Asero, A. H. Abdul Latiff, D. Baker, B. Ballmer-Weber, J. A. Bernstein, C. Bindslev-Jensen, Z. Brzoza, R. Buense Bedrikow, G. W. Canonica, M. K. Church, T. Craig, I. V. Danilycheva, C. Dressler, L. F. Ensina, A. Gimenez-Arnau, K. Godse, M. Goncalo, C. Grattan, J. Hebert

Acest ghid bazat pe dovezi şi acord unanim a fost dezvoltat urmând metodele recomandate de Cochrane şi de Grupul de Lucru privind Aprecierea, Dezvo...

20 decembrie 2021
PREZENTĂRI DE CAZ | Ediţia 3 2 / 2018

Alergia alimentară la mazăre şi corelaţiile acesteia cu procesarea termică

Alina-Elena Răuţă, Corina Ureche

Alergiile produse de leguminoase ocupă unul dintre primele cinci locuri în topul alergiilor alimentare, deoarece leguminoasele reprezintă principal...

21 septembrie 2018