Managementul optim în angioedemul ereditar

Introducere

Angioedemul ereditar (AEE) este o afecţiune genetică rară, caracterizată prin episoade recurente de angioedem nepruriginos, care poate afecta orice parte a corpului⁽¹⁾. Cea mai frecventă localizare este la nivelul ţesutului subcutanat (91% dintre pacienţi), angioedemul, în peste 80% din cazuri, apărând la nivelul extremităţilor (mâini, braţe, şi picioare)⁽²⁾. Edemul submucos al tractului gastrointestinal (atac abdominal) se manifestă prin durere severă, greaţă, vărsături şi/sau diaree şi este prezent la aproximativ 73% dintre pacienţi⁽³⁾. În ciuda faptului că edemul căilor respiratorii superioare este mai puţin frecvent (≤1% din atacuri)⁽⁴⁾, aceasta este cea mai severă manifestare clinică a bolii, din cauza riscului de deces prin asfixiere. Prin urmare, diagnosticul precoce şi disponibilitatea medicaţiei de urgenţă sunt indispensabile pentru toţi pacienţii cu un diagnostic confirmat de AEE⁽⁵⁾.

AEE trebuie luat în considerare la fiecare pacient cu episoade recurente de angioedem fără urticarie⁽⁶⁾. Nivelurile serice scăzute ale C1-inhibitor esterazei (C1-INH), dozare proteică şi activitate, cauzate de mutaţii la nivelul genei SERPING1, sunt parametrii de laborator care confirmă diagnosticul de AEE cu deficit de C1-INH (AEE-C1-INH)⁽⁷⁾.

Sunt descrise două tipuri de AEE-C1-INH: tipul 1, caracterizat atât prin sinteză, cât şi prin activitate scăzută ale C1-INH, şi tipul 2, în care C1-INH este disfuncţional (cantitativ în parametri normali sau chiar cu valori uşor crescute, dar cu funcţie deficitară). Dacă aceşti parametri nu pot fi determinaţi, un nivel scăzut al fragmentului 4 din sistemul complement (C4), împreună cu un istoric familial pozitiv pentru această patologie pot ajuta la stabilirea diagnosticului, cu menţiunea că în 25% din cazuri o mutaţie de novo⁽⁸⁾ determină apariţia simptomelor (anamneză familială negativă). Transmiterea la descendenţi este autozomal dominantă, cu 50% probabilitate de a moşteni afecţiunea. Deoarece primul atac poate fi la nivelul căilor respiratorii superioare, screeningul familial privind toate rudele de gradul I ale unei persoane afectate se recomandă a fi efectuat⁽⁹⁾. Prevalenţa estimativă a bolii este de aproximativ 1:50000 de locuitori (între 1:10000 şi 1:100000)⁽¹⁰⁾.

Tablou clinic identic apare şi în formele de AEE cu valori normale ale C1-INH (AEE-nC1-INH). În această grupă au fost identificate mutaţii la nivelul a şase gene diferite implicate în etiologia acestei afecţiuni – şi anume, la nivelul genei factorului de coagulare XII (AEE-FXII), al genei angiopoetinei 1 (AEE-ANGPT1), al genei plasminogenului (AEE-PLG), al genei kininogenului 1 (AEE-KNG1), al genei mioferlinei (AEE-MYUF), precum şi la nivelul genei heparansulfat-3-O-sulfotransferazei (AEE-HS3ST6)⁽⁵⁾. Cu toate acestea, la mulţi pacienţi cu AEE-nC1-INH, etiologia rămâne necunoscută.

Este dovedit faptul că, în AEE-C1-INH, bradikinina este mediatorul principal responsabil de apariţia manifestărilor clinice. De asemenea, există dovezi că aceasta joacă un rol major şi în majoritatea tipurilor de AEE-nC1-INH, în principal la pacienţii cu AEE-FXII şi AEE-PLG^(5,11,12). În cazurile de AEE-ANGPT1 şi AEE-MYOF, simptomele sunt datorate mutaţiilor care implică endoteliul vascular^(5,13).

Numeroase studii au demonstrat o afectare semnificativă a calităţii vieţii la pacienţii cu AEE^(10,14). Atacurile afectează capacitatea pacientului de a efectua activităţile zilnice, scad productivitatea la locul de muncă sau la şcoală şi împiedică activităţile sociale⁽¹⁰⁾.

Anxietatea şi depresia sunt des întâlnite în rândul acestor pacienţi şi sunt cauzate în special de riscul permanent de atacuri potenţial severe sau care pun viaţa în pericol ^(10,14). În plus, tratamentul acestei afecţiuni impune o povară suplimentară prin faptul că majoritatea terapiilor profilactice şi toate terapiile de urgenţă sunt administrate sub formă injectabilă, subcutanat sau intravenos, aceste proceduri fiind consumatoare de timp şi cu posibile reacţii adverse^(10,15,16).

Deoarece atacurile apar imprevizibil şi pot fi ameninţătoare de viaţă, disponibilitatea medicaţiei de urgenţă este esenţială.

Tratamentele de urgenţă (tabelul 1) disponibile includ concentratul de C1-INH derivat din plasmă umană (pentru adulţi şi copii), concentratul de C1-INH forma recombinantă umană (pentru adulţi şi copii cu vârsta de peste 2 ani), antagonistul de receptor de bradikinină de tip 2 – icatibant (pentru cei cu vârsta de 2 ani şi peste) şi ecallantida (aprobat doar în SUA pentru pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste)^(10,17). Cu excepţia ecallantidei, toate celelalte sunt aprobate şi pentru administrare la domiciliu. Conform recomandărilor ghidului EAACI/WAO, atât pacienţii, cât şi îngrijitorii acestora trebuie să fie instruiţi cu privire la autoadministrarea medicaţiei de urgenţă pentru a evita spitalizarea şi pentru a reduce timpul între debutul atacului şi administrarea medicaţiei. De asemenea, se recomandă disponibilitatea permanentă a două doze de tratament de urgenţă^(10,17).

Scopul tratamentului în AEE este însă de a obţine un control complet al bolii, adică o viaţă normală, fără atacuri (Recomandarea 13)⁽⁵⁾. La majoritatea pacienţilor acest lucru poate fi obţinut în prezent prin administrarea tratamentului profilactic de lungă durată.

În ultimii ani, mai multe tratamente noi utilizate în acest scop au devenit disponibile (tabelul 2).

Concentratul de C1INH derivat din plasmă umană, cu administrare subcutanată, respectiv intravenoasă, este aprobat pentru pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste⁽¹⁸⁾.

Lanadelumab este un anticorp monoclonal integral uman antikalikreină plasmatică, ce inhibă activitatea proteolică a kalikreinei plasmatice active, care se administrează subcutanat, fiind aprobat în 2018 pentru pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, iar din anul 2022 şi pentru categoria de vârstă 2-12 ani⁽¹⁹⁾.

Berotralstat, un inhibitor selectiv de kalikreină plasmatică, cu administrare orală, este în prezent aprobat pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 12 ani.

Androgenii anabolizanţi, tratament de linia a doua în profilaxia de lungă durată a AEE, sunt luaţi în considerare, cu recunoaşterea potenţialelor efecte secundare, numai pentru pacienţii la care LTP-urile de primă linie sunt ineficiente sau nu sunt disponibile. Nu sunt recomandaţi pentru cei cu vârsta sub 16 ani⁽¹⁹⁾.

Administrarea tratamentului profilactic de lungă durată reduce semnificativ frecvenţa şi severitatea atacurilor şi îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacientului⁽⁵⁾. Iniţierea acestuia trebuie luată în considerare individualizat, pentru fiecare pacient în parte, pe baza unor factori precum activitatea bolii (frecvenţa şi severitatea atacurilor), afectarea calităţii vieţii pacientului, controlul bolii cu terapia de urgenţă şi preferinţele pacientului⁽¹⁰⁾. Preferinţele pacienţilor provin din experienţa persoanelor afectate din rândul familiei lor, precum şi din stilul de viaţă al fiecărui pacient în parte, alături de cunoştinţele şi opiniile fiecăruia despre boală.

Terapiile disponibile în prezent diferă considerabil în ceea ce priveşte calea şi frecvenţa de administrare, confortul, tolerabilitatea şi efectele adverse, precum şi costurile acestora.

Optimizarea tratamentului prin individualizarea planului de terapie este o provocare-cheie în îngrijirea pacienţilor cu AEE. Luarea deciziilor în comun (SDM – shared decision making) abordează această provocare, aducând în mod explicit pacientul ca partener într-un proces de colaborare pentru luarea deciziilor⁽¹⁰⁾.

În acest proces, medicii şi pacienţii împărtăşesc cele mai noi dovezi disponibile în patologia respectivă şi pacienţii sunt sprijiniţi să ia în considerare diferitele opţiuni terapeutice în vederea obţinerii unui rezultat cât mai favorabil, adaptat la nevoile şi preferinţele fiecărui pacient în parte^(10,20).

SDM este utilizat în special în ariile terapeutice în care există mai multe tipuri de tratament şi preferinţa pacientului este importantă, cum ar fi oncologia, astmul şi îngrijirea paliativă^(10,21).

Această metodă se bazează pe două idei principale: imperativul etic ca pacientul să fie implicat în determinarea propriei îngrijiri şi necesitatea de a lua decizii bazate pe informaţii corecte. O serie de dovezi indică faptul că SDM îmbunătăţeşte îngrijirea pacientului când este utilizat în mod corespunzător^(10,21). Studiile au demonstrat că procesul de SDM are efect pozitiv în educarea pacientului^(10,22), îmbunătăţeşte aderenţa la tratament şi satisfacţia pacientului cu tratamentul utilizat^(10,23), facilitează luarea deciziilor^(10,21,22), scade costurile tratamentului^(10,22) şi îmbunătăţeşte rezultatele obţinute^(10,23,24).

Astfel, principiile consacrate ale SDM reprezintă un etalon util în elaborarea planului de tratament al pacientului cu AEE, fiind propus în acest caz un model în trei etape, adaptat dintr-un model mai general dezvoltat de Elwyn et al. (figura 2)^(10,24).

Cele trei etape ale SDM sunt: etapa de descoperire, etapa de discuţie şi etapa de luare a deciziilor, prescurtate ca 3D – Descoperă (Discover), Discută (Discuss) şi Decide (Decide).

Faza de descoperire se concentrează pe îmbunătăţirea înţelegerii de către medic a nevoilor pacientului, alături de înţelegerea de către pacient a opţiunilor terapeutice disponibile, şi de a oferi sprijin în luarea deciziilor.

Faza de discuţie se concentrează pe o discuţie a soluţiilor alternative de tratament aliniate la nevoile şi preferinţele pacientului.

În cele din urmă, în faza de decizie, medicul, în colaborare cu pacientul, va lua decizia de tratament, bazată pe o înţelegere reciprocă privind terapia adecvată nevoilor şi preferinţelor acestuia.

Luarea deciziilor în comun este un proces continuu, activ şi interactiv, în care deciziile de tratament sunt actualizate în funcţie de nevoile în schimbare ale pacientului şi de răspunsul la terapie.

Concluzii

AEE este o afecţiune rară, potenţial fatală, care afectează semnificativ calitatea vieţii pacienţilor. Tra­ta­men­tele disponibile actualmente oferă pacienţilor şansa pentru un control adecvat al bolii, pentru un viitor mai luminos, cu mai multe opţiuni de tratament şi posibilitatea de a adapta terapia la nevoile şi preferinţele lor. SDM, bazat pe modelul 3D (Descoperiţi, Discutaţi, Decideţi), poate ajuta pacienţii să primească informaţii actualizate şi precise despre opţiunile de tratament şi, în aceeaşi măsură, ajută medicii să înţeleagă necesităţile şi obiectivele pacientului, conducând în cele din urmă la optimizarea terapiei pentru îmbunătăţirea calităţii vieţii fiecărui pacient cu angioedem ereditar.   

Autor pentru corespondenţă: Noemi Bara E-mail: noemi.bara@yahoo.com

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.