Lucrări originale

Angioedemul ereditar cu deficienţă de C1-inhibitor esterază. Particularităţi la populaţia pediatrică

 Hereditary angioedema with C1-inhibitor esterase deficiency. Particularities in the pediatric population

First published: 29 martie 2023

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.7.1.2023.7868

Abstract

Hereditary angioedema is a rare disease with autosomal dominant inheritence, characterized by recurrent episodes of angioedema without wheals, which may affect any part of the body. Symptoms usually appear in childhood, with the average age of onset at 10-12 years old. Abdominal attacks are common in this age group, raising problems of differential diagnosis with recurrent abdominal pains of other etiology, often found in children, leading to a delay in establishing the correct diagnosis. Edema of the upper respiratory tract, despite the fact that it is less common in the pediatric population, in the absence of specific treatment can lead to death by asphyxiation. The availability of emergency medication and the administration, if needed, of short-term or long-term prophylaxis are the principles of treatment in children with hereditary angioedema due C1-esterase inhibitor deficiency, using the specific drugs for this condition, according to approvals by age category.
This article presents the particularities regarding the clinical picture, diagnostic and treatment procedures in children with hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency, according to the international consensus of diagnosis and treatment.

Keywords
angioedema, hereditary angioedema, pediatric, C1-inhibitor deficiency

Rezumat

Angioedemul ereditar este o boală rară, cu transmitere autozomal dominantă, manifestată prin episoade recurente de angioedem fără urticarie, care pot afecta orice parte a corpului. Simptomele apar de obicei în copilărie, cu vârsta medie de debut la 10-12 ani. La această categorie de vârstă sunt frecvent întâlnite atacurile abdominale, ridicând probleme de diagnostic diferenţial cu durerile abdominale recurente de altă etiologie, des întâlnite la copii, ducând la întârzierea stabilirii diagnosticului corect. Edemul de căi respiratorii superioare, în ciuda faptului că este mai rar întâlnit la populaţia pediatrică, în lipsa tratamentului specific poate duce la deces prin asfixiere. Disponibilitatea medicaţiei de urgenţă şi administrarea, la nevoie, de profilaxie de scurtă, respectiv de lungă durată sunt principiile de tratament la copiii cu angioedem ereditar cu deficienţă de C1-inhibitor esterază, folosind medicamentele specifice acestei afecţiuni, conform aprobărilor pe diferitele categorii de vârstă.
Acest articol prezintă particularităţile privind tabloul clinic şi procedurile de diagnostic şi tratament la copiii cu angioedem ereditar cu deficienţă de C1-inhibitor esterază, conform consensului internaţional de diagnostic şi tratament. 
 

Introducere

Angioedemul ereditar (AEE) cu deficienţă de C1-inhibitor esterază (C1-INH ) este o boală genetică rară, care are o prevalenţă de 1:50000 de locuitori(1,12). Deficienţa cantitativă (HAE tip 1) sau disfuncţia (HAE tip 2) acestei serinproteaze se datorează unor mutaţii apărute la nivelul genei SERPING1, situată pe crozomul 11(1). Transmiterea este de tip autozomal dominantă, cu mutaţii de novo apărând la aproximativ 25% din cazuri(1,2,12).

Un fenotip clinic similar, dar mult mai rar întâlnit, a fost descris la pacienţii cu AEE cu valori normale de C1-INH (AEE-nC1-INH). La această formă, în unele cazuri, simptomatologia bolii este asociată cu mutaţii descrise la nivelul genei factorului de coagulare XII (F12), a plasminogenului (PLG), a angiopoietinei 1 (ANGPT1), a kininogenului (KNG), a mioferlinei (MYOF) sau a heparinsulfat transferazei (HS3OST6). Cu toate acestea, etiologia în AEE-nC1-INH deseori rămâne necunoscută(2,3). Acest articolul face referire doar la formele de AEE-C1-INH (tip 1 şi 2).

Manifestări clinice

Manifestările bolii sunt similare la copii şi adulţi şi constau din episoade recurente de angioedem fără urticarie, care pot afecta orice parte a corpului. Netratate, atacurile durează în medie 1-5 zile.

Afectarea cutanată (atac periferic) este cea mai frecventă localizare (91% dintre pacienţi), urmată de cea de la nivelul tractului gastrointestinal (73%), respectiv de edemul căilor respiratorii superioare (48%)(2,4). Per episod, conform datelor din literatură, majoritatea atacurilor sunt combinate, constând, cel mai frecvent, din edem cutanat asociat cu durere abdominală (96,5%)(2,4). Edemul laringian, per episod, apare rar (0,9%), dar poate pune viaţa în pericol(5).

Edemul extremităţilor este de obicei cel mai precoce atac şi cea mai frecventă localizare în pediatrie(5). Acesta este, de asemenea, o cauză frecventă a absenteismului şcolar şi poate afecta participarea la orele de sport şi la alte activităţi(2,6).

Edemul mucoasei gastrointestinale

Apare frecvent (80-90%) la copii şi adolescenţi şi adesea este asociat cu durere abdominală, deseori severă, greţuri, vărsături şi diaree apoasă. La 25% dintre pacienţi, acesta poate fi simptomul iniţial al bolii. Durerea abdominală acută severă imită abdomenul acut şi poate duce la intervenţii chirurgicale inutile(1,2,5). Diagnosticul diferenţial include: apendicita acută, limfadenita mezenterică, invaginaţia, malrotaţia parţială cu torsiune intestinală, diverticulul Meckel, ovarele polichistice, torsiunea ovariană sau testiculară, hemoragia – sau infarctul intestinal, peritonita recurentă din febră mediteraneeană familială şi alte afecţiuni asociate cu dureri abdominale(2). Pentru elucidarea diagnosticului, ultrasonografia abdominală sau tomografia computerizată sunt proceduri utile, neinvazive şi uşor de efectuat. De asemenea, răspunsul favorabil la medicaţia specifică este un factor important în diferenţierea atacului abdominal de AEE-C1-INH de alte patologii(2,6).

Edemul mucoasei căilor respiratorii superioare

Apare prima oară între 11 şi 45 de ani, dar poate surveni la orice vârstă(5). Cea mai mică vârstă a apariţiei atacului laringian descrisă în literatură este la 3 ani(6,7). Edemul laringian poate fi prima manifestare al bolii şi, chiar dacă moartea prin asfixiere este mai puţin frecventă la copii cu AEE-C1-INH(7), în lipsa tratamentului specific, aceasta poate surveni(2,7), astfel încât diagnosticul precoce şi disponibilitatea medicaţiei de urgenţă sunt esenţiale. Diagnosticul diferenţial în caz de edem de căi respiratorii superioare presupune: edemul laringian indus de alergiile alimentare/medicamentoase, crupul, pseudocrupul, aspiraţia de corp străin şi epiglotita acută(2).

La o treime dintre pacienţi, eritemul marginat (erupţie cutanată eritematoasă, nepruriginoasă), precedă sau însoţeşte atacul de angioedem(2,6). Acesta, uneori, poate să apară şi independent, fără a fi urmat de un atac de AEE(8). Erupţii similare pot fi întâlnite în infecţii virale şi bacteriene sau în boli autoinflamatorii (reumatoide sau sindroame febrile periodice). Erupţia cutanată poate fi interpretată greşit ca urticarie, ducând la întârzierea şi mai mult a diagnosticului(2).

Debutul simptomelor

Manifestările clinice ale bolii pot să apară la orice vârstă postnatal (deficitul de C1-INH este prezent), dar simptomele clinice sunt rare la nou-născut(2). Eritemul marginat poate să apară şi la această vârstă, ca simptom prodromal, dar rareori este asociat/urmat de angioedem(2,8). Datele din literatură arată că vârsta medie a primului atac este de 10 ani(2,5). Debutul precoce al simptomelor prezice o evoluţie ulterioară mai severă a bolii(2,3,6).

Frecvenţa şi severitatea simptomelor prezintă o mare varietate inter- şi intraindividuală. Simptomele se agravează des la pubertate, în special la fete(2,5,6), iar introducerea produselor cu conţinut de estrogeni (anticoncepţionale, tratament al acneei) poate fi factorul declanşator al simptomelor(2,9).

Factori declanşatori ai atacurilor

Se cunosc o serie de factori declanşatori ai atacurilor de AEE, la copii/adolescenţi cel mai frecvent întâlnite fiind traumatismele mecanice, stresul şi infecţiile de căi respiratorii superioare(1,6).

De asemenea, erupţia dentară poate acţiona ca un factor provocator la unii copii cu AEE-C1-INH(10).

La adolescente, menstruaţia şi ovulaţia sunt triggeri suplimentari(9).

Unele medicamente (contraceptivele orale care conţin estrogeni, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) pot, de asemenea, declanşa atacuri(9,10).

Similar cu populaţia adultă, frecvent atacurile apar fără un factor declanşator identificabil.

Boli asociate

O incidenţă mai mare a bolii celiace a fost observată la copiii cu AEE-C1-INH. La aceştia, dieta fără gluten poate reduce simptomele abdominale(1,2,11).

Diagnostic

Diagnosticul prenatal

Poate fi stabilit prin amniocenteză sau prelevare de vilozităţi coriale, în cazul în care în familie este deja identificată o mutaţie cauzatoare de deficienţă de C1-INH(1,2). Trebuie însă luat în considerare că severitatea bolii variază la membri ai aceleiaşi familii şi că există o corelaţie redusă între tipul de mutaţie şi severitate(2). De asemenea, prin disponibilitatea medicamentelor noi, inovatoare, s-a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor cu AEE, astfel încât stabilirea diagnosticului prenatal se recomandă a se efectua doar după consiliere genetică şi luând în considerare balanţa risc-beneficiu. Diagnosticul preimplant urmat de implantul feţilor neafectaţi este luat în considerare în unele jurisdicţii(2).

Diagnosticul postnatal

Valorile serice scăzute de C1-INH (dozare proteică şi activitate) şi C4 stabilesc diagnosticul de AEE-C1-INH. Pentru confirmarea diagnosticului de certitudine se recomandă efectuarea a două determinări(1,2,4,5).

În cazul unei familii cunoscute cu deficienţă de C1-INH se recomandă screeningul descendenţilor de gradul I, inclusiv al membrilor asimptomatici, cât mai curând posibil(2,12). Primul atac poate fi unul laringian şi, în lipsa tratamentului specific, acesta poate duce la deces prin asfixiere.

Testarea genetică se recomandă în cazul diagnosticului prenatal sau în cazurile rare de diagnostic diferenţial la nou-născuţi sau sugari(1,2). Trebuie subliniat faptul că nu orice mutaţie detectată la nivelul genei SERPING1 este asociată cu AEE-C1-INH(2).

La vârsta sub 1 an, fiecare sugar provenit dintr-o familie cunoscută cu AEE-C1-INH trebuie considerat că a moştenit boala, până în momentul infirmării acesteia(2,12). La această vârstă (sub 1 an), valorile serice de C1-INH (antigenic şi funcţional) sunt scăzute la cei cu AEE-C1-INH şi în limite normale la cei non-AEE-C1-INH, spre deosebire de C4, care este însă frecvent scăzut şi la nou-născuţii/sugarii non-AEE-C1-INH(1,2). Din acest motiv, pentru confirmarea diagnosticului, la această vârstă, determinarea doar a C4 nu este suficientă.

Pentru un diagnostic de certitudine se recomandă repetarea analizelor după vârsta de 1 an (figura 1)(2).

În cazul unui nou-născut/sugar cu angioedem de etiologie necunoscută şi anamneză familială negativă, acesta trebuie testat şi pentru AEE-C1-INH, prin determinarea valorilor serice de C4, C1-INH dozare proteică şi activitate(1,2).

Figura 1. Diagnosticul  AEE-C1-INH la copii
Figura 1. Diagnosticul AEE-C1-INH la copii



Managementul integrat al copilului
cu AEE-C1-INH

1. Educarea şi consilierea pacientului şi a membrilor familiei acestuia în ceea ce priveşte diagnosticul şi terapia acestei afecţiuni constituie piatra de temelie a managementului de succes al AEE-C1-INH la toate grupele de vârstă, dar mai ales în pediatrie(2,6). Părinţilor trebuie să li se ofere informaţii despre caracteristicile specifice ale bolii şi asupra opţiunilor de tratament pentru toate grupele de vârstă, atât la momentul diagnosticului, cât şi la fiecare consultaţie de control(1,2). Este important ca profesorii şi persoanele care intervin în îngrijirea copiilor să primească informaţii detaliate în scris despre boală(2,13). Se recomandă, de asemenea, purtarea unui card/brăţări cu detalii referitoare la tratamentul de urgenţă şi cu date de contact în caz de nevoie(2,12).

2. Evitarea factorilor declanşatori reprezintă o parte importantă în îngrijirea copiilor cu AEE. Uneori, atacurile pot fi prevenite prin schimbări ale stilului de viaţă şi prin evitarea factorilor declanşatori, cum ar fi sporturile de contact şi alte activităţi care implică traumatisme tisulare fizice. Deşi se ştie că alăptarea conferă protecţie împotriva a numeroase afecţiuni, aceasta nu scade frecvenţa şi nu previne apariţia atacurilor de AEE-C1-INH(2). Imunizările sunt de obicei recomandate pentru copiii cu AEE-C1-INH, fiind recomandată schema obişnuită de vaccinare(1,2,12). Scopul managementului AEE-C1-INH la toate categoriile de vârstă este de a oferi un stil de viaţă cât se poate de normal(2,12,13).

3. Terapia genică nu este încă disponibilă.

4. Tratamentul medicamentos constă din tratamentul de urgenţă al atacurilor şi tratamentul profilactic de scurtă, respectiv de lungă durată. Se utilizează aceleaşi tip de medicamente specifice ca şi la populaţia adultă, cu aprobare în funcţie de categoria de vârstă pentru fiecare produs în parte.

a) Tratamentul de urgenţă al atacurilor: conform recomandărilor ghidului internaţional de tratament, orice atac de AEE poate fi luat în considerare pentru tratament, iar cele care afectează sau pot afecta căile respiratorii superioare se recomandă a fi tratate cât mai repede posibil de la debutul atacului, urmate de supraveghere medicală în serviciul de urgenţă(12,13). Studiile clinice sugerează că administrarea tratamentului cât mai repede posibil de la debutul atacului scurtează durata şi scade severitatea acestuia(2,12,13). De asemenea, se recomandă a se lua în considerare autoadministrarea, respectiv administrarea tratamentului de urgenţă la domiciliu de către părintele/îngrijitorul copilului, facilitat prin organizarea de traininguri de autoadministrare a medicaţiei(2,12,13).

În prezent, concentratul de C1-INH derivat din plasma umană (pdC1-INH), respectiv forma recombinantă umană (rhC1-INH), antagonistul selectiv de receptor de bradikinină de tip 2 (icatibant) şi inhibitorul de kalikreină (ecallantide) sunt produsele aprobate pentru tratamentul de urgenţă al atacurilor de AEE la copii. Disponibilitatea şi aprobarea lor variază în diferitele ţări.

În caz de indisponibilitate a acestor medicamente, plasma proaspătă congelată (PPC) poate fi folosită ca tratament de urgenţă(2,12,13).

b) Profilaxia de scurtă durată (preprocedurală) are rolul de a preveni apariţia unui atac de AEE în cazul în care pacientul urmează să fie supus unei proceduri medicale, chirurgicale sau stomatologice.

Pentru majoritatea intervenţiilor minore, recomandarea este de a alege un tratament de urgenţă care să fie imediat disponibil în caz de atac(2).

Pentru intervenţiile care implică căile respiratorii superioare sau care se cunosc a provoca un atac de AEE, se va efectua profilaxie de scurtă durată cu pdC1-INH (15-30 UI/kgc), cu administrarea tratamentului cât mai aproape de procedură(2,12,13). Nu există însă studii clinice care să indice intervalul de timp la care acest tip de tratament trebuie administrat înainte de procedură şi nici un consens asupra dozei maxime de tratament aplicabil (1000 UI versus 15-30 UI/kgc)(2). În situaţiile când pdC1-INH nu este disponibil, 10 ml/kg de PPC poate fi utilizată profilactic pre- sau perioperatoriu ori ca tratament de urgenţă.

În caz de indisponibilitate a acestuia, ca tratament preprocedural pot fi utilizaţi şi androgeni atenuaţi (AA), în special danazolul în doză de 2,5 până la 10 mg/kg/zi(2,12,13). Stanozololul şi oxandrolona sunt mai rar folosite.

Dintre agenţii antifibrinolitici, acidul tranexamic este mai des folosit faţă de acidul epsilon aminocaproic. Tratamentul se va începe cu cinci zile înainte de procedură şi va fi continuat două zile după procedură.

Disponibilitatea permanentă a medicaţiei de urgenţă trebuie să fie asigurată şi în cazul profilaxiei de scurtă durată.

În România, ca tratament preprocedural la copii poate fi utilizat pdC1-INH.

c) Profilaxia de lungă durată are scopul de a diminua efectele bolii asupra calităţii vieţii copiilor cu AEE. Indicaţiile, respectiv opţiunile acestui tip de tratament la copii sunt controversate(2,12,13).

Agenţii medicamentoşi care pot fi utilizaţi în acest sens sunt: pdC1-INH, lanadelumab, androgenii atenuaţi şi agenţii antifibrinolitici.

PdC1-INH, ca tratament profilactic de lungă durată, poate fi utilizat sub formă subcutanată sau intravenoasă, cu posibilitate de administrare de la vârsta de 6 ani. Doza administrată variază în funcţie de greutatea corporală.

Lanadelumab este un anticorp monoclonal antikalikreină plasmatică, destinat doar tratamentului profilactic de lungă durată, cu formă de administrare subcutanată, fiind aprobat pentru adolescenţi (12 ani şi peste) şi adulţii cu AEE-C1-INH.

O parte a experţilor consideră că acidul tranexamic este agentul de primă linie recomandat pentru profilaxia de lungă durată la copii. La cei cu istoric familial cunoscut de trombofilie, acesta trebuie evaluat la iniţierea tratamentului (deşi apariţia evenimentelor trombotice este foarte rară)(2,12,13).

Androgenii atenuaţi nu se administrează ca tratament profilactic de lungă durată decât după stadiul Tanner V, în doză minim efectivă şi cu o monitorizare atentă a eventualelor efecte secundare (virilizare, hirsutism, tulburări de menstruaţie etc.)(2,6,10).

Profilaxie de lungă durată nu înseamnă neapărat o medicaţie neîntreruptă, pe viaţă. Deoarece AEE are o evoluţie oscilantă, în care perioadele de acalmie alternează cu perioadele de exacerbare, pe măsură ce evoluţia bolii se schimbă (de exemplu, modificări ale factorilor de stres sau hormonali), poate fi luată în considerare o abordare accelerată, de stabilizare, de reducere a dozei de medicaţie sau administrarea intermitentă a acesteia(2).

Concluzii

AEE-C1-INH este o boală rară, cu debutul simptomelor de obicei în copilărie. Manifestările clinice la această categorie de vârstă sunt dominate de episoadele recurente de angioedem fără urticarie, în special la nivelul extremităţilor şi cu dureri abdominale recurente. Edemul laringian apare mai rar la copii, dar poate duce la deces prin asfixiere, astfel încât diagnosticul precoce şi disponibilitatea permanentă a tratamentului de urgenţă sunt indispensabile.


 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.
sigla CC-BY

 

Bibliografie

  • Andrási N, Balla Z, Visy B, Szilágyi Á, Csuka D, Varga L, Farkas H. Diagnosing Pediatric Patients With Hereditary C1-Inhibitor Deficiency-Experience From the Hungarian Angioedema Center of Reference and Excellence. Front Allergy. 2022 May 4;3:860355.
  • Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T, Frank M, Germenis AE, Grumach AS, Luczay A, Varga L, Zanichelli A; HAWK. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2017 Feb;72(2):300-313. 
  • Caballero T. Angio-oedema due to hereditary C1 inhibitor deficiency in children. Allergol Immunopathol (Madr). 2013 Jan-Feb;41(1):45-53.
  • Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore). 1992 Jul;71(4):206-15.
  • Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006 Mar;119(3):267-74. 
  • Farkas H. Pediatric hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010 Jul 28;6(1):18.
  • Bork K, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N. Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med. 2003 May 26;163(10):1229-35.
  • Martinez-Saguer I, Farkas H. Erythema Marginatum as an Early Symptom of Hereditary Angioedema: Case Report of 2 Newborns. Pediatrics. 2016 Feb;137(2):e20152411.
  • Bouillet L, Ponard D, Drouet C, Jullien D, Massot C. Angioedema and oral contraception. Dermatology. 2003;206(2):106-9.
  • Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, Harmat G, Bowen T. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics. 2007 Sep;120(3):e713-22.
  • Csuka D, Kelemen Z, Czaller I, Molnár K, Füst G, Varga L, Rajczy K, Szabó Z, Miklós K, Bors A, Farkas H. Association of celiac disease and hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Screening patients with hereditary angioedema for celiac disease: is it worth the effort? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 Mar;23(3):238-44.
  • Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansotegui IJ, Aygören-Pürsün E, Banerji A, Bara NA, Boccon-Gibod I, Bork K, Bouillet L, Boysen HB, Brodszki N, Busse PJ, Bygum A, Caballero T, Cancian M, Castaldo A, Cohn DM, Csuka D, Farkas H, Gompels M, Gower R, Grumach AS, Guidos-Fogelbach G, Hide M, Kang HR, Kaplan AP, Katelaris C, Kiani-Alikhan S, Lei WT, Lockey R, Longhurst H, Lumry WR, MacGinnitie A, Malbran A, Martinez Saguer I, Matta JJ, Nast A, Nguyen D, Nieto-Martinez SA, Pawankar R, Peter J, Porebski G, Prior N, Reshef A, Riedl M, Ritchie B, Rafique Sheikh F, Smith WB, Spaeth PJ, Stobiecki M, Toubi E, Varga LA, Weller K, Zanichelli A, Zhi Y, Zuraw B, Craig T. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update. Allergy. 2022 Jul;77(7):1961-1990. doi: 10.1111/all.15214.
  • Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, Bowen T, Boysen H, Farkas H, Grumach A, Katelaris CH, Lockey R, Longhurst H, Lumry W, Magerl M, Martinez-Saguer I, Ritchie B, Nast A, Pawankar R, Zuraw B, Maurer M. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. World Allergy Organ J. 2012 Dec;5(12):182-99.

Articole din ediţiile anterioare

PREZENTARE DE CAZ | Ediţia 4 4 / 2020

Un caz de edem facial poate fi o provocare de diagnostic şi tratament

Dr. Bara Noémi-Anna , Șef lucrări Dr. Nădăşan Valentin

Angioedemul este o reacţie locală, autolimitată la nivelul ţesutului subcutanat şi/sau submucos, cauzată de creşterea temporară a permeabilităţii v...

22 decembrie 2020
LUCRĂRI ORIGINALE | Ediţia 4 4 / 2020

Angioedemul idiopatic – dificultăţi de abordare clinică şi terapeutică

Prof. dr. Polliana Mihaela Leru, Corina Marton

Angioedemul reprezintă tumefierea localizată şi autolimitată a straturilor profunde ale dermului, a ţesutului subcutanat ori a ţesutului submucos (...

22 decembrie 2020
PREZENTĂRI DE CAZ | Ediţia 3 2 / 2018

Alergia alimentară la mazăre şi corelaţiile acesteia cu procesarea termică

Alina-Elena Răuţă, Corina Ureche

Alergiile produse de leguminoase ocupă unul dintre primele cinci locuri în topul alergiilor alimentare, deoarece leguminoasele reprezintă principal...

21 septembrie 2018
REFERATE GENERALE | Ediţia 1 1 / 2017

Reacţii induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei – aspecte etiopatogenice, clinice și terapeutice

Prof. dr. Polliana Mihaela Leru

Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt utilizate în practica clinică de peste 30 de ani, fiind indicate în ...

16 noiembrie 2017