Intoleranţa la histamină

Introducere

În 2011, Autoritatea Europeană pentru Siguranţa Alimentară (EFSA) a emis un raport ştiinţific care avertiza că nivelurile de amine biogene găsite în alimentele comercializate în ţările Uniunii Europene pot implica în continuare un risc pentru sănătatea consumatorilor. Dintre acestea, histamina are cel mai mare potenţial toxic, alături de tiramină, şi prin urmare prezintă un mare interes în ceea ce priveşte siguranţa alimentară. Au fost descrise prima dată, în urmă cu mai bine de 60 de ani, efectele dăunătoare ale ingestiei excesive de histamină, denumite iniţial scombrotoxicoză, deoarece erau asociate cu consumul de peşte în cadrul acestei familii, dar afecţiunea este cunoscută în prezent sub denumirea de intoxicaţie cu histamină sau otrăvire cu histamină. În ultimii ani a fost descrisă o altă etiologie asociată cu apariţia simptomatologiei la consumul de alimente care conţin histamină, determinată de deficienţa enzimatică şi incapacitatea unor persoane de a metaboliza histamina în intestin, cu apariţia simptomatologiei prin consumul unor alimente care conţin chiar niveluri scăzute de histamină din alimente.

În ciuda faptului că intoleranţa alimentară este răspândită în întreaga lume, diagnosticarea acesteia este dificilă şi problematică. De exemplu, la pacienţii cu suspiciune de intoleranţă la histamină (HIT) este necesar să fie luate în considerare cu atenţie alte posibile cauze pentru apariţia simptomelor. Acest articol va oferi o analiză actualizată a intoleranţei la histamină, concentrându-se în principal pe etiologia acesteia şi pe strategiile de diagnostic, diagnostic diferenţial şi tratament existente.

Histamina

Histamina este o amină bioactivă care se sintetizează prin decarboxilarea aminoacidului precursor, histidină, printr-o reacţie enzimatică descrisă prima dată de Windaus şi Vogt în 1907, implicând L-histidina decarboxilaza (figura 1).

Histamina este sintetizată şi stocată în concentraţii mari în granulele secretorii, în special la nivelul bazofilelor şi mastocitelor, precum şi în celulele enterocromafine gastrice, în ganglionii limfatici şi în timus (Comas-Basté et al., 2020). Din punct de vedere funcţional, este implicată în diverse mecanisme imunologice şi fiziologice, stimulând secreţia de acid gastric, în inflamaţie, în contracţia celulelor musculare netede, vasodilataţie şi producţia de citokine. Efectul pleiotropic a fost constatat în sistemul nervos, unde acţionează ca un neuromediator şi ca un neurohormon, influenţând, de exemplu, termoreglarea, vigilenţa, apetitul, funcţiile cognitive şi comportamentale (Scammell et al., 2019).

Histamina acţionează în organism ca agonist de histamină al receptorilor H1, H2, H3 şi H4. Receptorii H1 şi H2 sunt omniprezenţi, receptorii H2 fiind prezenţi mai ales în tractul digestiv (stomac, duodenul, intestinul subţire). Receptorii H3 sunt răspândiţi în sistemul nervos. Receptorii H4 sunt prezenţi în cantitate mică în anumite ţesuturi (piele, amigdale). Alimentele sunt principala sursă exogenă de histamină (Hrubisko et al., 2021).

La om se cunosc două căi metabolice principale ale histaminei, care implică două enzime: diaminoxidaza (DAO) şi histamina-N-metiltransferaza (HNMT) (figura 1). DAO, denumită şi histaminază sau proteină de legare a amiloridei, este o aminoxidază dependentă de cupru codificată de gena AOC1 localizată pe cromozomul 7 (7q34-36) (Elmore et al., 2002). Această enzimă funcţională este un homodimer cu două izoforme şi catalizează deaminarea oxidativă a grupării amină primară a histaminei (Comas-Basté et al., 2020). Pe de altă parte, histamina poate fi metabolizată la 1-metilhistamină de către enzima HNMT, o proteină monomerică mică, ce este codificată de o genă localizată pe cromozomul 2q22.1 (Schwelberger et al., 2017). HNMT catalizează metilarea grupării amină secundară a histaminei. Astfel, în funcţie de localizarea sa, histamina prezentă în organism este deaminată sau metilată, prin acţiunea enzimelor DAO şi, respectiv, HNMT. DAO este o proteină secretorie depozitată în structurile veziculare ale membranei plasmatice şi este responsabilă de degradarea histaminei extracelulare (Comas-Basté et al., 2020).

În intestin, activitatea DAO creşte progresiv de la duoden la ileon şi este localizată în principal în vilozităţile intestinale. În schimb, enzima HNMT este exprimată într-o gamă largă de ţesuturi umane, mai ales în rinichi, ficat, splină, colon, prostată, ovare, celule ale măduvei spinării, precum şi în trahee şi în tractul respirator (Kovacova-Hanuskova et al., 2015). HNMT este o proteină citozolică responsabilă de inactivarea histaminei intracelulare şi poate fi sintetizată în celula însăşi sau încorporată din spaţiul extracelular prin legarea la un receptor sau de către transportatorii membranari (Schwelberger et al., 2017). În ceea ce priveşte substraturile, HNMT este foarte selectivă pentru histamină, în timp ce DAO poate metaboliza şi alte amine biogene, cum ar fi putrezina şi cadaverina, dar cel mai des metabolizează histamina.

Funcţia fiziologică a enzimei DAO include reglarea proceselor de inflamaţie, proliferare, răspuns alergic şi ischemie (McGrath et al., 2009). În timpul digestiei, enzima DAO este sintetizată continuu în mucoasa intestinului subţire. Aceasta este stocată în structuri veziculare pe membrana bazolaterală a enterocitelor şi acţionează ca o barieră metabolică împotriva diaminelor exogene, inclusiv a histaminei (Hrubisko et al., 2021). Acumularea histaminei ingerate şi penetrarea ulterioară a acesteia în circulaţie ca urmare a catabolismului redus sau încetinit de către enzima DAO la nivelul epitelial al intestinului subţire sunt considerate ca fiind o posibilă cauză a sindromului de intoleranţă la histamină. Activitatea şi nivelul plasmatic al DAO pot fi dependente de variabilitatea genetică a genelor (AOC1 de pe cromozomul 7) (Kucher et al., 2019) sau de starea fiziologică a organismului. În timpul sarcinii, concentraţia enzimei DAO este mai mare, pentru că placenta este un producător de această enzimă , reprezentând motivul pentru care femeile care suferă de intoleranţă la histamină, în timpul sarcinii, prezintă diminuarea sau regresia completă a simptomelor. Activitatea DAO poate fi influenţată de o serie de factori medicamentoşi, cum ar fi N-acetilcisteină, ambroxol, verapamil, propafenonă, amiloridă, cefuroximă, acid clavulanic sau antiinflamatoare nesteroidiene, metamizol, precum şi agenţi de contrast radiologic (figura 2).

Intoleranţa la histamină

Intoleranţa la histamină este o afecţiune cauzată de un dezechilibru între histamina eliberată de alimentele ingerate şi capacitatea organismului de a degrada cantitatea ingerată. Cauza principală este activitatea scăzută a enzimei DAO, ceea ce duce la o concentraţie crescută de histamină în plasmă şi la apariţia unor reacţii adverse (Comas-Basté et al., 2020). Este necesar să se facă distincţia între intoleranţa la histamină şi intoxicaţia cu histamină, care mai este denumită şi sindromul scrombroid sau scombroidoză. Termenul provine de la denumirea familiei de peşti macrou (Scombridae). Din această familie fac parte tonul, heringul şi macroul. În cazul intoleranţei la histamină, cantitatea de histamină ingerată este mult mai mică decât în cazul intoxicaţiei cu histamină. Manifestările intoxicaţiei cu histamină pot include erupţii cutanate, dureri abdominale, vărsături, diaree, dificultăţi de respiraţie, chiar şi exitus.

Exact ca şi în cazul intoleranţei la lactoză (care apare din cauza lipsei enzimei lactază), termenul de intoleranţă la histamină presupune lipsa sau activitatea scăzută a enzimei DAO. Unul dintre motivele pentru care reacţiile adverse provocate de aportul de histamină nu pot fi clar definite şi conturate, faţă de alte boli, este eterogenitatea lor. În cazul intoleranţei la histamină, nu există un tablou clinic tipic, din cauza faptului că histamina intră în circulaţie şi receptorii de histamină sunt omniprezenţi în corpul uman, putând afecta diferite grupuri de organe.

Etiologia intoleranţei la histamină

Intoleranţa la histamină poate fi de cauză genetică, patologică sau de origine farmacologică. În ceea ce priveşte fondul genetic al intoleranţei la histamină, se datorează în profunzime polimorfismelor genetice care codifică enzimele L-histidină decarboxilază, DAO şi HNMT, precum şi receptorii de histamină. Există mai mult de 50 de polimorfisme nesinusoidale (SNP) în gena care codifică DAO, dintre care unele pot produce o proteină cu activitate modificată şi cu apariţia simptomelor de intoleranţă la histamină (García-Martín et al., 2009).

Deficitul de diaminozidază poate fi, de asemenea, o afecţiune dobândită, cauzată de anumite patologii sau de medicamente. Mai multe patologii inflamatorii intestinale care afectează integritatea mucoasei afectează şi activitatea diaminoxidazei. Astfel, activitatea DAO a fost propusă ca un marker al integrităţii mucoasei intestinale. Miyoshi et al. au demonstrat că activitatea DAO poate fi un predictor util al integrităţii mucoasei intestinale la pacienţii care primesc chimioterapie.

În cele din urmă, deficitul enzimei diaminoxidazei poate fi o afecţiune temporară şi reversibilă, cauzată de efectul inhibitor al unor substanţe precum aminele biogene, alcoolul şi alte medicamente (tabelul 1). S-a estimat că aproximativ 20% din populaţia europeană întrebuinţează cu regularitate medicamente care inhibă activitatea diaminoxidazei, ceea ce creşte semnificativ numărul persoanelor care prezintă simptome la consumul de alimente ce conţin histamină (Comas-Basté et al., 2020). În cele mai multe cazuri, similitudinea structurală a medicamentelor enumerate (tabelul 1) cu histamina ar putea explica potenţialul acestora de a se lega de situsul activ al diaminoxidazei şi de a reduce activitatea enzimatică a acesteia şi pot acţiona ca un factor declanşator al hipersensibilităţii la histamină.

Alţi factori care cresc sensibilitatea persoanelor la consumul alimentelor care conţin histamină sunt aminele biogene şi malnutriţia, care duc la o insuficienţă a cofactorilor enzimatici (vitamina C, cupru, vitamina B6).

Aminele biogene pot fi prezente în cantităţi mai mari sau mai mici în orice aliment. Prelucrarea şi depozitarea alimentelor cresc riscul de acumulare a aminelor biogene, din cauza microorganismele care creează histamina în timpul depozitării alimentelor (în special în cazul alimentelor cu un conţinut ridicat de L-histidină).

Aminele sunt clasificate în monoamine, diamine şi poliamine, în funcţie de modul în care conţin numărul de grupe aminice. Printre cele mai importante amine biogene care se găsesc în alimente se numără monoamina tiramina, diaminele histamina, putrezina şi cadaverina, precum şi poliaminele spermină şi spermidină.

La persoanele cu intoleranţă la histamină, una dintre aminele biogene cu importanţă clinică este monoamina tiramină, care este prezentă în cantităţi excesive în anumite tipuri de brânzeturi de maturare. La consumul acestor alimente, persoanele sensibile prezintă creşterea tensiunii arteriale şi apariţia migrenelor. În general, aminele biogene sunt termostabile. În cazul în care acestea sunt deja prezente în alimente, tratamentul termic nu le degradează semnificativ. Cu toate acestea, fierberea în apă poate reduce conţinutul de amine biogene în anumite tipuri de legume, cel mai probabil prin transferarea acestora în apă, dar tratamentul termic sub formă de grătar prezintă o creştere a conţinutului de amine biogene. Microorganismele joacă un rol crucial în formarea histaminei, acestea fiind studiate pentru capacitatea lor de a degrada aminele biogene din alimente, în special histamina şi tiramina. Tulpina Lactiplantibacillus plantarum D-103 a fost capabilă să degradeze histamina până la 100% în bulion.

Simptomatologie

Reacţiile adverse legate de consumul de histamină sunt greu de definit şi de evidenţiat, din cauza eterogenităţii acestora. Manifestările clinice rezultate în urma consumului de histamină sunt complexe şi pot afecta diferite organe (figura 3). Pe primul loc ca frecvenţă şi intensitate se situează reacţiile gastrointestinale, reprezentate în principal de distensie abdominală (92%) şi ulterior de diaree, dureri abdominale şi constipaţie, la 55-73% dintre pacienţi. Simptomele legate de sistemul nervos şi de cel cardiovascular, cum ar fi vertijul, cefaleea şi tahicardia, au fost înregistrate pe locul al doilea ca frecvenţă, fiind apoi urmate de simptomele respiratorii şi dermatologice (Comas-Basté et al., 2020).

Principalele probleme pentru diagnosticul intoleranţei la histamină sunt inconstanţa şi varietatea manifestărilor clinice apărute la acelaşi individ. În urma unor studii de evaluare a simptomelor, subiecţii au reacţionat aleatoriu la testul de provocare cu histamină, dar scorul total al simptomelor a fost semnificativ mai mare când s-a administrat histamină, comparativ cu placebo, deşi la unii indivizi nu s-a stabilit nicio relaţie între ingestia de histamină şi simptomele individuale (Komericki et al., 2010).

Recent au fost identificate noi constatări în ceea ce priveşte o posibilă legătură între intoleranţa la histamină şi refluxul laringofaringian. În acest caz se recomandă tratament dietetic de trei luni înaintea efectuării intervenţiei chirurgicale (Alnouri et al., 2020).

Un alt studiu a urmărit 30 de pacienţi cu reflux laringofaringian şi tuse cronică care au fost supuşi unui test de provocare cu histamină. S-au utilizat, atât înaintea, cât şi după expunerea la histamină, o scală analogică vizuală şi videolaringostroboscopia, urmărindu-se simptomele apărute. În plus, a fost analizată corelaţia dintre modificările relative ale valorilor spirometrice în raport cu edemul corzilor vocale, modificările vocii şi simptomele apărute la nivelul gâtului din timpul provocării cu histamină. Modificările relative ale fluxului de aer inspirator şi expirator, ale simptomelor vocale şi ale gâtului în timpul testului de provocare cu histamină au fost corelate, dar edemul indus de histamină, vizibil prin imagistică videolaringostroboscopică, nu a influenţat semnificativ valorile spirometrice ale fluxului de aer (Ansaranta et al., 2019).

Migrena şi intoleranţa la histamină

Mecanismul fiziopatologic al cefaleei nu este pe deplin înţeles, migrenele făcând parte din categoria patologiilor netratabile (Colombo et al., 2021). Este cunoscută existenţa unei legături între aminele biogene din vin, respectiv histamina, tiramina şi putrezina (Esposito et al., 2019), şi apariţia migrenei după consumul de vin (Płotka-Wasylka et al., 2018). De menţionat este că vinurile conţin cantităţi foarte mari de histamină, dintre care vinul roşu conţine peste 2200 µg/L, iar vinul alb, aproximativ 900 µg/L (San Mauro Martin et al., 2016). În prezent, industria vinului organic reduce cantitatea de histamină din vin şi, prin urmare, este diminuată frecvenţa migrenelor după consumul de vin (Maykish et al., 2021). Pacienţii mai grav afectaţi de migrene prezintă valori ale DAO mai scăzute, comparativ cu persoanele care au activitate normală a enzimei (Schnedl et al., 2021).

Urticaria şi intoleranţa la histamină

Urticaria este o patologie recurentă, a cărei cauză este de cele mai multe ori idiopatică. Este bine cunoscut că această patologie are un efect negativ asupra calităţii vieţii pacienţilor. În cazul unor pacienţi s-a observat o legătură între apariţia urticariei şi consumul anumitor alimente (Jaros et al., 2020).

O dietă care se bazează pe alimente cu conţinut redus de histamină a arătat beneficii în ameliorarea simptomelor, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor şi o îmbunătăţire a scorului de activitate al urticariei, în cazul acelora care prezentau asocierea dintre urticarie şi simptome gastrointestinale (Wagner et al., 2017).

Alte patologii şi intoleranţa la histamină

Intoleranţa la histamină manifestată prin simptome gastrointestinale a fost remarcată în cazul unor pacienţi care au prezentat boli rare, precum apendicita epiploică primară, beta-talasemii minore şi sindromul Gullo (Schnedlet et al., 2020). În aceste cazuri, după o dietă în care a fost redusă histamina, s-a observat ameliorarea simptomelor.

O pacientă cu anorexie nervoasă a început să prezinte simptome sugestive pentru intoleranţa la histamină şi, astfel, i s-a recomandat dieta de reducere a cantităţii de histamină. Ulterior dietei a prezentat o creştere în greutate şi reducerea simptomelor gastrointestinale (Stolze et al., 2010).

Rezultate identice s-au obţinut în cazul unui pacient cu dermatită atopică şi intoleranţă la histamină manifestată gastrointestinal. Ca urmare a dietei, s-au redus simptomele date atât de intoleranţa la histamină, cât şi de dermatita atopică (Chung et al., 2011). Pacienţii cu vârsta de peste 55 de ani cu simptome gastrointestinale trebuie investigaţi suplimentar, atât din punct de vedere endoscopic, cât şi radiologic, în vederea excluderii altor cauze posibile (Bai et al., 2018).

Diagnosticul intoleranţei la histamină

Deşi s-au realizat progrese semnificative în înţelegerea intoleranţei la histamină, algoritmul de diagnostic rămâne o provocare. În prezent, criteriile de diagnostic se bazează atât pe manifestările clinice, cât şi pe excluderea altor patologii înrudite (Maintz et al., 2007). Primordial trebuie excluse alte cauze potenţiale ale simptomelor asociate cu o creştere a histaminei plasmatice (Maintz et al.,2007). Printre aceste cauze se numără alergia alimentară şi mastocitoza sistemică. În vederea excluderii unei alergii alimentare, se recomandă efectuarea unui test cutanat prick, iar pentru a exclude o mastocitoză sistemică, se dozează triptaza plasmatică (Maintz et al., 2007). Un alt aspect important este reprezentat de consumul unor medicamente cu posibil efect inhibitor asupra activităţii diaminoxidazei (Amon et al., 1999). Dacă, după excluderea altor cauze, sunt prezente două sau mai multe simptome tipice intoleranţei la histamină asociate cu ameliorarea ori remiterea acestora după o dietă săracă în histamină, se va confirma diagnosticul de intoleranţă la histamină (Reese et al., 2017). Unele teste complementare sunt propuse de diferiţi autori cu scopul de a obţine un marker de diagnostic, însă acestea sunt nevalidate (Reese et al., 2017). De remarcat este faptul că nu toate testele iau în considerare diferitele cauze ale deficitului de diaminoxidază (DAO).

Pentru stabilirea unui diagnostic în deficitul de DAO de cauză genetică, este utilă determinarea polimorfismelor genetice (SNP) (Comas-Basté et al., 2020). Actualmente, se poate efectua o investigaţie genetică neinvazivă din mucoasa bucală, care ar fi capabilă să identifice trei SNP-uri implicate în activitatea redusă a DAO, dar sunt necesare studii privind potenţialul de diagnosticare al acestui test.

Unul dintre cele mai studiate şi controversate teste de diagnostic este activitatea DAO plasmatice. Prin acest test analitic se urmăreşte cantitatea de histamină degradată într-un interval de timp, iar pentru realizarea acestuia se poate utiliza un imunodozator ELISA sau un radioimunodozator (Manzotti et al., 2016). Pragul activităţii enzimei serice DAO prin care trebuie considerată prezenţa intoleranţei la histamină a fost propus la 10 U/mL (Schnedl et al., 2019). Există situaţii când nu se poate corela simptomatologia cu activitatea DAO plasmatice, deoarece activitatea enzimei DAO poate varia în mod natural (pe parcursul zilei şi/sau al lunii) (Pinzer et al., 2017). În cazul în care nu este fezabilă dozarea diaminoxidazei intestinale, poate fi recomandată efectuarea DAO plasmatice (Hrubisko et al., 2021).

Kofler et al. au efectuat testarea cutanată prick cu histamină 50, cu interpretarea rezultatelor la 50 de minute (Kofler et al., 2011). Ulterior s-au comparat rezultatele obţinute în cazul pacienţilor cu intoleranţă la histamină cu cele ale grupului de control. În ceea ce priveşte dimensiunea papulei, nu au fost identificate diferenţe, dar în cazul pacienţilor intoleranţi la histamină evoluţia a fost diferită, cu o remisiune întârziată a papulelor din cauza capacităţii reduse de degradare a histaminei. Rezultate similare au fost observate de Wagner şi colab., privind corelaţia dintre întârzierea de dispariţie a papulei şi activitate plasmatică redusă a DAO (Comas-Basté et al., 2020). Testarea cutanată cu histamină, precum şi determinarea activităţii plasmatice a DAO sunt investigaţii utile pentru diagnosticul intoleranţei la histamină de etiologie genetică sau farmacologică, dar nu sunt utile în cazul deficitului secundar unor boli intestinale. Biopsia intestinală, testul de provocare al histaminei sau metabolomica histaminei în urină ar putea face posibilă diagnosticarea intoleranţei la histamină fără a exclude niciuna dintre posibilele cauze etiologice (Comas-Basté et al., 2020).

O altă metodă fiabilă de diagnostic ar fi determinarea activităţii DAO în mucoasa intestinală prin colonoscopie şi biopsie. În câteva studii a fost observată o activitate catabolică redusă a DAO în cazul pacienţilor care prezentau urticarie şi alergie alimentară, dar sunt necesare date suplimentare pentru a confirma acest tip de abordare (Kofler et al., 2011). Determinarea nivelului de histamină din materiile fecale nu este o metodă fiabilă, deoarece microbiota tractului gastrointestinal poate fi o sursă importantă de histamină (Hrubisko et al., 2021).

Comas-Basté a propus, în 2017, o nouă abordare pentru diagnostic. Acest test neinvaziv constă în determinarea histaminei şi a metabolitului său, 1-metilhistamină, din urină prin cromatografie lichidă de ultraînaltă performanţă şi fluorimetrie, dar acesta tehnică este în prezent nevalidată (Hrubisko et al., 2021). Un alt instrument de diagnostic propus este testul de provocare cu histamină care se efectuează sub supraveghere medicală. Acesta este dublu-orb, controlat cu placebo şi constă în administrarea orală de histamină. Wöhrl şi colab. au administrat unor loturi de pacienţi soluţii care conţineau 75 mg de histamină, observând apariţia simptomelor la jumătate din voluntarii sănătoşi (Wöhrl et al., 2004). Pe de altă parte, într-un studiu multicentric realizat de Komericki et al., deşi s-a administrat aceeaşi doză de histamină, s-a ajuns la concluzia că acest test nu este fiabil, din cauza lipsei de reproductibilitate intraindividuală a simptomelor după două teste de provocare diferite (Komericki et al., 2011). Această procedură rămâne limitată din cauza reacţiilor adverse grave şi a lipsei unui protocol bine stabilit (Reese et al., 2007).

Diagnostic diferenţial

Primul pas în stabilirea diagnosticului constă în excluderea tuturor cauzelor posibile pentru simptomatologia pacientului. Ca primă etapă, este foarte importantă excluderea afecţiunilor alergice, fiind urmată îndeaproape de excluderea unei mastocitoze sistemice. Patologiile tractului gastrointestinal fac parte din diagnosticele diferenţiale ale intoleranţei la histamină, cu precădere fiind vorba de boala Crohn şi boala celiacă. De asemenea, patologia infecţioasă, precum Helicobacter pylori şi zoonozele, trebuie luate în considerare înainte de a pune un diagnostic de intoleranţă la histamină (Hrubisko et al., 2021).

În cursul primei vizite la clinician, pacientului i se recomandă un jurnal alimentar, pentru a putea observa alimentele incriminate şi simptomatologia manifestată. Dacă, după recomandările dietetice, pacientul prezintă persistenţa simptomatologiei, acesta trebuie îndrumat către consulturi de alte specialităţi (gastroenterolog, neurolog, endocrinolog, dermatolog) (Hrubisko et al., 2021).

În cazul pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale se poate remarca creşterea calprotectinei, a proteinei C reactive şi o scădere a activităţii DAO serice (Alnouri et al., 2020), iar la pacienţii cu colită ulcerativă se asociază şi valori scăzute ale activităţii DAO din mucoasa colonică (Mennigen et al., 1990). Polimorfismul genei AOC1 a fost corelat cu severitatea colitei ulcerative (García-Martín et al., 2006), dar ipoteza conform căreia scăderea activităţii DAO ca rezultat al unui polimorfism genic ar putea acţiona ca un factor de risc pentru dezvoltarea colitei inflamatorii nu a fost dovedită (Palacios et al., 2009).

Pacienţii care prezintă sensibilitate la gluten nonceliacă prezintă simptome intestinale şi extraintestinale similare cu cele produse de intoleranţa la histamină. Glutenul se găseşte în diverse alimente, precum pâine, paste, pizza, bulgur, cuşcuş sau bere. Aceste alimente conţin de asemenea histamină sau sunt consumate în combinaţie cu alte produse care conţin histamină. Majoritatea produselor de panificaţie, precum şi berea au în componenţă drojdie, deci microorganisme vii care pot participa la producerea de histamine (Hrubisko et al., 2021). Schnedl et al. au urmărit 20 de pacienţi cu boală celiacă refractară, iar la 18 dintre ei au remarcat asocierea cu intoleranţe/malabsorbţie şi/sau infecţie cu H. pylori. Sindromul de intoleranţă la histamină a fost întâlnit la 11 pacienţi, acesta jucând un rol semnificativ în rândul celor cu boală celiacă care nu răspund la terapie (Schnedl et al., 2021).

Tratament

Dieta cu conţinut redus de histamină

În cazul pacienţilor cu intoleranţă la histamină, a fost propusă ca primă abordare dieta cu conţinut redus sau fără histamină. Alimentele care trebuie evitate în această dietă sunt cele care sunt asociate cu apariţia simptomelor şi cele care conţin mari cantităţi de histamină. Cantitatea de histamină din alimente este foarte variabilă, fiind influenţată de mai mulţi factori. Alimentele proaspete precum peştele şi carnea conţin cantităţi mici de histamină, în timp ce alimentele procesate sau cele lipsite de prospeţime conţin valori ridicate ale histaminei (Comas-Basté et al., 2020) (tabelul 1 – alimentele interzise în dieta cu conţinut redus de histamină). De asemenea, produsele fermentate, spanacul, vinetele şi roşiile fac parte din alimentele care sunt recomandate a fi evitate (Bover-Cid et al., 2014). Mai multe studii clinice au evidenţiat eficacitatea dietei cu conţinut redus de histamină şi au raportat rezultate favorabile în ceea ce priveşte ameliorarea sau remisiunea totală a simptomelor frecvent asociate cu intoleranţa la histamină şi deficienţa DAO. Ratele de eficacitate ale dietei au fost cuprinse între 33% şi 100% (Comas-Basté et al., 2020). Pe de altă parte, se recomandă evitarea consumului unor alimente bogate în alte amine biogene precum cadaverina şi putrezina, deoarece acţionează ca substraturi competitive pentru DAO, inhibând degradarea intestinală a histaminei. Simptomele care apar după consumul de citrice, ciuperci, soia, banane şi nuci se pot datora conţinutului de putrezină (Sánchez-Pérez et al., 2018).

O altă analiză recentă, realizată la un total de 1668 de pacienţi cu urticarie cronică, a pus în evidenţă o reducere totală sau parţială a simptomatologiei la 4,9%, respectiv la 37,5% dintre pacienţii care au urmat o dietă cu un conţinut sărac de histamină, fără pseudoalergene (conservanţi, coloranţi artificiali) şi dietă de excludere a peştelui (Cornillier et al., 2019). Dieta cu conţinut redus de histamină care a avut o durată medie de minimum trei săptămâni a dus la cele mai multe rate de remisiune. Cu toate acestea, societăţile de dermatologie doresc realizarea mai multor studii dublu-orb, controlate cu placebo, care să demonstreze eficacitatea acestei diete (Zuberbier et al., 2018). În studiile realizate de Steinbrecher et al., Maintz et al., Mušic et al. şi Lackner et al., s-au observat creşteri de peste 50% ale activităţii DAO plasmatice după respectarea dietei (Lackner et al., 2019). După o anumită perioadă în care pacientul urmează dieta, se pot reintroduce în meniu anumite alimente care conţin histamină. Reese et al. au descris trei faze ale dietei, începând cu eliminarea şi până la reintroducerea progresivă a alimentelor (tabelul 2). În consecinţă, dieta de eliminare a condus la reducerea simptomelor gastrointestinale, cutanate şi neurologice (Hrubisko et al., 2021).

Suplimentarea exogenă cu diaminoxidază

În cazul intoleranţei la histamină, se recomandă administrarea orală a enzimei DAO. Autoritatea Europeană pentru Siguranţa Alimentară (EFSA) a autorizat extractul din rinichi de porc care conţine 0,3 mg de DAO per comprimat. Doza maximă recomandată zilnic este de trei comprimate gastrorezistente de 0,3 mg, respectiv maximum 0,9 mg pe zi. Prin îmbunătăţirea activităţii DAO, pacientul ar putea urma o dietă mai puţin restrictivă (Peralta et al., 2020).

În 2020, Comas-Basté a urmărit in vitro capacitatea de degradare a histaminei de către leguminoase, ca ulterior să le introducă în suplimentele enzimatice. În acest context, unii autori sugerează capacitatea catalitică mai mare a enzimelor DAO de provenienţă vegetală, comparativ cu cele de animale. Pentru a îmbunătăţi capacitatea catalitică a leguminoaselor, acestea sunt supuse procesului de germinare timp de 6-8 zile, în întuneric. Un alt beneficiu adus de acest preparat ar fi reprezentat de posibilitatea de administrare în cazul pacienţilor vegani/vegetarieni şi în cazul celor cu restricţii religioase care nu consumă carne de porc (Comas-Basté et al., 2020).

Trei studii efectuate de Komericki şi colab., Manzotti şi colab. şi Schnedl şi colab. au urmărit efectul suplimentării cu DAO în cazul pacienţilor cu simptome gastrointestinale, cardiovasculare, respiratorii, dermatologice şi/sau neurologice asociate cu intoleranţa la histamină. În concluzie, s-a observat o scădere a intensităţii şi frecvenţei simptomelor, pe eşantioane mici de populaţie, respectiv 14, 28 şi 39 de pacienţi, pe o durată scurtă de tratament. Într-un alt studiu, efectuat de Schnedl et al., s-a observat creşterea cu 61% a activităţii DAO în timpul suplimentării orale, posibil datorită refacerii integrităţii mucoasei intestinale. Deşi s-au obţinut rezultate promiţătoare în urma studiilor efectuate până în prezent, sunt necesare studii suplimentare cu eşantioane mai mari de populaţie şi cu o durată mai mare a perioadei de tratament (Comas-Basté et al., 2020).

Antihistaminice

Nu au fost efectuate studii care să certifice beneficiul administrării antihistaminicelor în cazul intoleranţei la histamină, deci acestea sunt administrate în mod empiric. Clinicianul decide tipul şi doza de antihistaminic administrată pacientului, în funcţie de simptomatologie, dar antihistaminicele H1 de generaţia a doua sau a treia trebuie să aibă prioritate. Pacienţilor care prezintă manifestări gastrointestinale li se pot administra blocanţi H2. Prin administrarea unui tratament pentru blocarea receptorilor H1/H2 se urmăreşte capacitatea acestora de a atenua manifestările clinice (Hrubisko et al., 2021).

Strategii complementare în gestionarea HIT

O altă etapă de tratament sugerată ar fi terapia adjuvantă cu vitamina C, cupru sau vitamina B6 şi probiotice (Rosell-Camps et al., 2013, Maintz et al., 2006, Martin et al., 2016). Probioticele ar putea modula microbiomul prin scăderea producerii enzimei microbiene L-histidină decarboxilază. De aceea, este recomandat să fie administrate probiotice care nu produc L-histidină decarboxilază şi care pot simultan să degradeze histamina sau alte amine biogene. Din studiile experimentale s-ar părea că probioticele cu Bifidobacterium ar reprezenta o suplimentare adecvată, dar sunt necesare studii suplimentare (Schink et al., 2018, Mokhtar et al., 2012).

Concluzii

Intoleranţa la histamină poate apărea din cauza unui deficit al enzimei DAO la nivel intestinal şi din imposibilitatea de degradare a alimentelor care conţin histamină. O altă cauză a activităţii enzimatice scăzute este polimorfismul genelor care codifică enzima DAO. Mai mult, anumite boli inflamatorii intestinale care limitează secreţia enzimei sau unii inhibitori ai DAO, cum ar fi medicamentele, au fost identificate ca posibile cauze ale deficienţei DAO. Această intoleranţă se manifestă printr-o multitudine de simptome gastrointestinale şi extraintestinale nespecifice.

Diagnosticul de intoleranţă la histamină se realizează de obicei după ce se exclude o cauză alergică şi prin prezenţa a cel puţin două manifestări clinice şi ameliorarea sau remisiunea acestora după urmarea unei diete sărace în histamină. În prezent, sunt propuse diverse teste complementare pentru îmbunătăţirea diagnosticului bazate pe determinarea activităţii DAO în sânge, în probe de biopsie intestinală ori prin identificarea markerilor genetici sau metabolici urinari prin tehnici neinvazive.

Managementul clinic se realizează în principal prin urmarea unei diete cu conţinut scăzut de histamină. Suplimentarea orală cu enzima DAO exogenă din rinichi de porc este, de asemenea, utilizată pentru a spori capacitatea intestinală de degradare a histaminei alimentare.

De asemenea, în prezent se fac cercetări pentru a identifica noi surse pentru suplimentarea enzimei diaminoxidază, în special de origine vegetală, datorită capacităţii catalitice mai mari.

Abrevieri

HIT – intoleranţă la histamină

DAO – activitate diaminoxidazei

HDC – histidină decarboxilază

ALD – aldehidă dehidrogenază

HNMT – histamină-N-metiltransferază

MAO – monoaminooxidază

SNP – polimorfisme genetice

EFSA – Autoritatea Europeană pentru Siguranţa Alimentară

 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.