Medicamente care cresc riscul fotosensibilizării

Actualitate

De la debutul industriei farmaceutice, sfârşitul secolului al XIX-lea şi până în prezent, numărul total de produse farmaceutice continuă să crească la nivel mondial, iar paralel cresc şi complicaţiile terapiei medicamentoase⁽³⁴⁾. Această problemă devine din ce în ce mai actuală în întreaga lume, iar reacţiile adverse la medicamente au devenit tot mai frecvente⁽³²⁾.

Se cunoaşte că peste 50% din efectele adverse la medicamente sunt localizate la nivelul pielii⁽¹²⁾, iar medicul, când alege un medicament pentru tratamentul afecţiunilor pacientului, trebuie să se ţină cont de probabilitatea de dezvoltare a fotosensibilizării.

Problema utilizării medicamentelor fotosensibilizante este destul de actuală şi merită o abordare deosebită, deoarece piaţa farmaceutică este inundată de un număr mare de medicamente, cunoscute sub mai multe denumiri comerciale şi care, indiferent de originea lor (sintetică sau naturală) şi de scopul farmacoterapeutic, necesită respectarea anumitor particularităţi la administrarea lor⁽¹²⁾.  Una dintre funcţiile pielii o reprezintă bariera dintre mediul extern şi intern a organismului, iar în ultimii ani se remarcă o tendinţă de creştere a numărului de pacienţi cu boli de piele, cu un impact negativ asupra calităţii vieţii oamenilor, dar şi cu costuri financiare semnificative.

Conform datelor American Academy of Dermatology, unul din patru americani a fost afectat de boli de piele şi unul din trei a fost consultat de un dermatolog⁽⁴⁾. Printre cauzele frecvente ale bolilor de piele se numără fotosensibilizarea. Substanţele fotosensibilizante (greacă phos, photos – lumină şi latină sensibilis – sensibilitate) reprezintă medicamente cu acţiune resorbtivă sau locală care determină creşterea sensibilităţii pielii expuse la soare sau la razele ultraviolete artificiale.

Interacţiunea dintre radiaţia luminoasă şi substanţele fotoactive, cum ar fi unele medicamente, determină apariţia anumitor modificări cutanate, numite reacţii de fotosensibilizare. Formele medicamentoase ale substanţelor implicate pot fi atât pentru administrare sistemică, dar şi locală, iar expunerea ulterioară la lumina ultravioletă sau vizibilă determină efecte adverse de intensitate variată.

Problemele cutanate apărute la administrarea medicamentelor au o istorie veche, iar primele descrieri au apărut în 1987, care stipulau apariţia dermatitei la expunerea solară şi contactul cu păstârnacul (Pastinaca sativa, (Umbelliferae)) şi/sau angelica (Angelica archangelicum) în SUA şi în Marea Britanie⁽⁷⁾.

Fotosensibilitatea este o problemă medicală deosebită, iar uneori are consecinţe nefavorabile sau grave. Fotosensibilizarea medicamentoasă reprezintă 8% dintre toate manifestările cutanate provocate de medicamente⁽⁸⁾. Conform Propunerii de rezoluţie a Parlamentului European referitoare la Strategia farmaceutică pentru Europa, cerinţele pentru medicamentele moderne şi cele mai importante criterii de evaluare a raportului risc/beneficiu al medicamentelor pentru pacient sunt: eficacitatea, siguranţa, disponibilitatea, dar şi acceptabilitatea⁽²⁴⁾. Un aspect important este că reacţiile de fotosensibilitate pot apărea la oricare dintre sutele de substanţe, medicamente sau substanţe chimice şi au fost recunoscute ca manifestări cutanate nedorite, de aceea este esenţial să se determine potenţialele proprietăţi fotosensibilizante ale unor astfel de substanţe înainte ca acestea să fie introduse în terapia pacientului, pentru a evita astfel de reacţii⁽³⁵⁾.

Un alt aspect ar fi că reacţia la medicamentele fotosensibilizante este imprevizibilă. La unii oameni poate să nu apară niciodată, însă la alţii pot apărea tot timpul. O a treia categorie sunt cei care s-ar putea să nu întâmpine reacţii de fotosensibilitate la medicament poate o jumătate din viaţă, până când într-o zi se va manifesta. Este imposibil de prevăzut în ce categorie se încadrează pacientul care urmează să administreze un medicament fotosensibilizant. Reacţiile de fotosensibilizare pot să apără la orice vârstă şi depind de sensibilitatea fiecărui individ, dar şi de molecula de medicament administrat, precum şi de intensitatea radiaţiei.

O altă caracteristică pentru care o substanţă să fie considerată un fotosensibilizant este greutatea moleculară mică (200 până la 500 daltoni), care ulterior să absoarbă radiaţiile ultraviolete (UV) şi/sau vizibile⁽²²⁾.

Reacţiile fotosensibilizante pot apărea la lungimile de undă din spectrul UV-A (315-400 nm), dar şi la expunerea la radiaţii UV-B (280-315 nm) sau chiar la lumină vizibilă (400-740 nm)⁽²⁾.
 

 

Dacă un medicament sau metaboliţii lui au capacitatea de a absorbi radiaţii UV sau radiaţiile vizibile, atunci riscul modificărilor biochimice în ţesut este iminent⁽²²⁾. Fotosensibilizarea este în corelaţie cu reacţia fotochimică şi poate fi anticipată prin cunoaşterea acestor mecanisme şi proprietăţi⁽³⁵⁾.

Scopul articolului a fost de a analiza sursele existente în literatură care se referă la fenomenele apariţiei fotosensibilizării la anumite categorii de medicamente, mecanismele producerii şi posibilităţile de prevenire a acestor manifestări.

Discuţie

Arsenalul de medicamente care provoacă afectarea cutanată la expunerea solară

Administrarea medicamentelor implică deseori şi apariţia efectelor adverse. Aproximativ 10% din populaţie suportă o reacţie adversă indusă de medicamente (RAM), iar la pacienţii spitalizaţi, frecvenţa lor se poate dubla⁽²⁸⁾. Printre cele mai frecvente RAM sunt cele cutanate, iar o legătură între medicament şi manifestarea cutanată nu este întotdeauna clară, ceea ce explică interesul sporit al cercetărilor ştiinţifice. Sunt raportate numeroase reacţii adverse cutanate, în special reacţii de fotosensibilizare provocate de numeroase medicamente din diferite grupe farmacoterapeutice. În tabelul 1 prezentăm cele mai frecvente grupe de medicamente care induc acest tip de reacţii.

Mecanismele care produc afectarea cutanată

Deosebim două tipuri de reacţii de fotosensibilizare: reacţii fototoxice şi fotoalergice⁽¹⁴⁾.

Manifestările fototoxice au o incidenţă mai mare comparativ cu reacţiile fotoalergice şi sunt mult mai frecvent întâlnite la populaţia umană⁽⁷⁾. Reacţiile de fototoxicitate sunt o formă de fotosensibilizare care se manifestă printr-o acţiune directă de distrugere celulară, nu sunt mediate imun, sunt dependente de doză şi pot apărea la prima expunere la majoritatea indivizilor care primesc medicamente fotosensibilizante^(1,2,3,19). Dar trebuie menţionat că doza la care apar leziunile cutanate este diferită pentru diferite persoane^(7,29). Reacţiile de fototoxicitate apar imediat, dar pot fi prevenite prin retragerea sau înlocuirea medicamentului⁽²²⁾. Medicamentele cu cel mai mare risc de fototoxicitate sunt diureticele, antimicrobienele şi antiinflamatoarele nesteroidiene⁽²²⁾.

Într-o reacţie fototoxică, moleculele medicamentului absorb energia ultravioletă, după care eliberează radicali liberi, generând diferite forme active de oxigen (oxigen atomic, anion superoxid, peroxid de hidrogen etc.), care, prin expunerea aparent nesemnificativă la soare, lezează în piele fibrele matricei intercelulare, membranele celulare şi lanţurile de ADN, provocând moartea celulelor.

Mecanismele fototoxicităţii pot fi explicate atât prin mecanisme la nivel fotochimic, cât şi la nivel fotobiologic, având la bază reacţii adverse cauzate de medicamente mai fotoactive şi implică în mare măsură formarea radicalilor liberi, dar a fost descris şi rolul oxigenului reactiv. Medicamentele care conţin substituenţi ai clorului în structura lor chimică, cum ar fi hidroclorotiazida, furosemidul şi clorpromazina, prezintă activitate fotochimică determinată de disocierea indusă de UV a substituentului de clor şi conduc la reacţii între radicalii liberi cu lipidele, proteinele şi ADN-ul. Mecanismele fotochimice pentru AINS care conţin gruparea acidului 2-arilpropionic implică decarboxilarea ca etapă principală, cu activitate ulterioară a radicalilor liberi. În sistemele aerate, forma reactivă de oxigen este produsă cu eficienţă ridicată. Această formă de oxigen este foarte reactivă faţă de lipide şi proteine. AINS fără grupa acidului 2-arilpropionic sunt, de asemenea, fotoactive, dar cu mecanisme diferite, care conduc la un rezultat biologic mai puţin sever. Dintre medicamentele antibacteriene, tetraciclinele, fluorochinolonele şi sulfamidele sunt cele mai fotoactive^(19,22).

Dacă reacţiile fototoxice constituie rezultatul unei leziuni celulare directe, atunci reacţiile fotoalergice sunt produse printr-un mecanism de acţiune mediat imun^(3,14): medicamentul fotosensibilizant absoarbe radiaţiile şi se transformă într-un cromatofor activ care se leagă de proteine, după care se transformă într-un alergen deplin, cu dezvoltarea reacţiilor alergice tipice, al căror spectru este de la urticarie până la şocul anafilactic⁽³¹⁾.

Reacţiile de fotoalergizare sunt mediate imun, nu sunt dependente de doză^{(3,6,9,10,29,30)}, apar doar la persoanele sensibilizate şi le sunt caracteristice reacţiile încrucişate între compuşi înrudiţi^(8,10,29).

Există numeroase medicamente fotosensibilizante, cum ar fi: antibiotice, sulfanilamide, fluorochinolone, antiinflamatoare nesteroidiene, diuretice, contraceptive hormonale, retinoizi etc. După cum s-a menţionat, unele medicamente provoacă un singur tip de reacţie, în timp ce altele pot provoca ambele^(4,9,13).

Conchidem că severitatea reacţiilor fototoxice şi fotoalergice depinde de mulţi factori, cum ar fi: doza medicamentului, durata tratamentului medicamentos, intensitatea radiaţiilor şi lungimea razelor UV, durata expunerii la soare, tipul de piele, starea de fotoabsorbţie cutanată, în funcţie de grosimea stratului cornos, cantitatea de melanină şi secreţia glandelor pielii.

Prevenirea fotosensibilităţii presupune o protecţie adecvată împotriva soarelui, cu vestimentaţie şi creme de protecţie solară. În concordanţă cu preponderenţa mecanismelor radicalilor liberi care implică medicamentele fotosensibilizante, unele studii recente sugerează că suplimentarea dietei cu antioxidanţi poate fi benefică în creşterea dozei minime de radiaţii UV eritemale^(19,22).

Atenţionări, precauţii şi recomandări

Fotosensibilitatea indusă de medicamente rămâne o problemă clinică comună şi este adesea subdiagnosticată. Pentru stabilirea dezvoltării fotosensibilităţii la un medicament, cele mai importante sunt anamneza completă a pacientului şi aspectul clinic. Pacienţii care raportează fotosensibilitate ar trebui să fie întrebaţi despre medicamentele pe care le iau şi despre produsele care sunt aplicate pe pielea lor⁽²¹⁾.

Testare cu plasturi fototerapeutici

Pentru efectuarea testului cu plasturi fototerapeutici, se aplică fotoalergeni în două benzi pe pielea neafectată a spatelui pacientului. După 48 de ore, o bandă este iradiată cu raze ultravioletele A în doză de 5J /cm². Rezultatele testului sunt citite la 24 până la 48 de ore după iradiere. Un rezultat pozitiv al testului cu plasturi fototerapeutici este necesar pentru a confirma un diagnostic de fotoalergie de contact. Totuşi, în fotosensibilitatea sistemică, testul cu plasturi fototerapeutici este adesea negativ. Un rezultat pozitiv confirmă diagnosticul de fotosensibilitate sistemică indusă de medicamentul testat, dar un rezultat negativ nu exclude acest diagnostic. Un rezultat negativ poate apărea când fotosensibilitatea este cauzată de metaboliţii medicamentului, mai degrabă decât de medicamentul în sine. Deoarece majoritatea reacţiilor fotoalergice au fost atribuite radiaţiilor ultraviolete A, se recomandă, în general, ca testele cu plasturi fototerapeutici să fie efectuate cu radiaţii ultraviolete A. Cu toate acestea, au existat cazuri de fotosensibilitate sistemică în care testarea cu plasturi fototerapeutici a obţinut un rezultat pozitiv cu o doză subterapeutică de radiaţii ultraviolete B, în timp ce nu a arătat niciun răspuns la radiaţia ultravioletă A^(25,30). Metodele de testare disponibile în prezent includ şi testul de scarificare sau înţepătură şi testele intracutanate iluminate. Dacă fotosensibilizatorul cauzal nu este substanţa de testat, ci un metabolit al substanţei testate, poate fi utilizat un test de fotoprovocare sistemică⁽²⁹⁾.

Prevenire

Pacienţii care prezintă fotosensibilitate indusă de medicament ar trebui să identifice şi să evite agentul cauzal, cu folosirea unei protecţii solare, pentru a preveni aceste reacţii⁽¹⁾. Fotoprotecţia include: creme de protecţie solară, vestimentaţie, pălării, produse cosmetice, ochelari de soare şi parbrize⁽²⁰⁾. Fotoprotecţia implică atât factori de protecţie primari, cât şi secundari. Factorii primari sunt cremele de protecţie solară, care includ bariere fizice, care reflectă şi dispersează lumina, precum şi bariere chimice care absorb lumina. Factorii secundari includ antioxidanţii, osmoliţii şi enzimele de reparare a ADN-ului, care ajută la limitarea leziunilor pielii prin perturbarea cascadei fotochimice care apare sub influenţa luminii solare UV⁽²³⁾.
 

Filtre organice

Filtrele organice sunt compuse dintr-un inel aromatic şi grupe funcţionale de donatori şi acceptori de electroni, care delocalizează electronii la iradierea şi absorbţia razelor ultraviolete. Există cinci tipuri principale de filtre organice: derivaţi de acid para-aminobenzoic (PABA), benzofenone, salicilaţi, cinamaţi şi altele. Oxibenzona este cea mai utilizată benzofenonă, care absoarbe UV-B şi UV-A scurte. Filtrele UV sunt adesea combinate pentru a creşte fotostabilitatea şi performanţa spectrală. Structura filtrelor organice permite absorbţia UVR (radiaţie ultravioletă), dar nu şi a VL (lumina vizibilă), rezultând modificări conformaţionale moleculare. Pe măsură ce molecula revine din starea excitată la starea fundamentală, energia este eliberată sub formă de căldură (figura 3).
 

Filtre anorganice

Cele două filtre anorganice aprobate de FDA (The Food and Drug Administration), ZnO şi TiO₂, sunt oxizi metalici care absorb, reflectă sau dispersează eficient radiaţia electromagnetică⁽¹¹⁾. Filtrele anorganice sunt netoxice, nealergenice şi în mare parte neafectate de reacţiile induse de lumină, spre deosebire de filtrele organice. Produsele cu filtre anorganice pot da pielii un aspect alb cremos care limitează utilizarea din cauza cosmezei, în special în pielea de culoare închisă. Formulările micronizate fac filtrele anorganice mai atractive din punct de vedere cosmetic, dar mai puţin protectoare pentru UV-A şi LV. Pigmenţii opaci mai mari conferă protecţie superioară împotriva fotodermatozelor induse de LV, cum ar fi protoporfiria eritropoietică⁽¹¹⁾. Mecanismul de acţiune al unei creme de protecţie solară se bazează pe reflectarea şi dispersarea luminii UV aproape în acelaşi mod ca şi îmbrăcămintea. Proprietăţile reflectorizante determină eficacitatea cremelor de protecţie solară. Aceste proprietăţi includ indicele de refracţie, dimensiunea particulelor, grosimea filmului şi dispersia bazei – cu cât indicele de refracţie este mai mare, cu atât filtrul UV este mai bun. Scăderea dimensiunii particulelor la o formă micronizată (10 până la 50 nm) este mai atrăgătoare din punct de vedere cosmetic, dar asigură protecţia pentru lungimi de undă mai scurte şi creşte riscul de absorbţie sistemică⁽¹⁷⁾.

Venim cu unele recomandări pentru pacienţii care îşi administrează medicamente fotosensibilizante, dar utile şi pentru toată populaţia. În vederea prevenirii reacţiilor fototoxice, fotoalergice, apariţiei tumorilor maligne, cauzate de UVR ş.a., paralel cu tratamentul medicamentos, care trebuie administrat doar sub supraveghere medicală, trebuie întreprinse următoarele măsuri:

Crema de protecţie solară trebuie să fie aplicată local. Administrarea corectă este cheia eficienţei utilizării. Trebuie aplicată o peliculă uniformă de protecţie solară cu 15 minute înainte de expunerea la soare. Cantitatea adecvată de aplicare este de 2 mg/‌cm², echivalent cu 30 ml/aplicare pe corp. Crema de protecţie solară trebuie reaplicată la fiecare două ore, la fel şi după transpiraţie sau înot.

Vestimentaţia este o formă de fotoprotecţie, care poate fi măsurată folosind factorul de protecţie UV, care măsoară transmiterea UV-A şi UV-B printr-o anumită ţesătură. În studiile pe animale⁽²³⁾, cercetările au demonstrat prezenţa factorului de protecţie solară (SPF) de peste 30 satisfăcător pentru a proteja împotriva eritemului şi a leziunilor premaligne. Indiferent dacă materialul este umed sau uscat, poate creşte sau scădea SPF în funcţie de tipul de material. Ţesăturile de culoare deschisă au un SPF scăzut în comparaţie cu ţesăturile de culoare închisă. În general, îmbrăcămintea oferă o protecţie echilibrată atât împotriva UV-A, cât şi împotriva UV-B, iar o ţesătură colorată lejeră este cea mai bună formă de fotoprotecţie.

Pălăriile sunt o formă de fotoprotecţie variabilă în funcţie de lăţimea borurilor, de material şi de ţesătură. O pălărie cu o lăţime a borurilor de peste 7,5 cm are un SPF de 7 pentru nas, 5 pentru gât, 3 pentru obraji şi 2 pentru bărbie. O pălărie cu lăţimea borurilor de 2,5 până la 7,5 cm are un SPF de 3 pentru nas, 2 pentru gât şi obraz şi 0 pentru bărbie. O pălărie cu borul mai mic de 2,5 cm are un SPF de 1,5 pentru nas şi o cantitate minimă pentru bărbie şi gât.

Conţinutul de pigment al machiajului oferă un SPF de 3 până la 4, chiar dacă nu există protecţie solară inclusă; cu toate acestea, acest efect fotoprotector se pierde la 4 ore de la aplicare. Multe fonduri de ten includ acum filtre UV, pentru a oferi fotoprotecţie.

Ochelarii de soare sunt o formă de fotoprotecţie a ochilor. Expunerea la soare poate duce la multe afecţiuni ale ochilor, cum ar fi cataracta, care rezultă direct din expunerea la soare, în special la radiaţiile UV-B. Expunerea cronică duce la dezvoltarea cataractei şi a cancerului ocular. Ochelarii de soare ar trebui să absoarbă 99% până la 100% din întregul spectru UV. Lentilele de contact pot oferi, de asemenea, fotoprotecţie pentru lentila oculară, însă ele nu protejează porţiunea anterioară a ochiului⁽¹⁰⁾.

Prognoză

La respectarea tuturor recomandărilor, prognosticul este excelent la majoritatea pacienţilor, odată ce agentul cauzal este eliminat din organism. Cu toate acestea, la unii pacienţi, rezolvarea completă a fotosensibilităţii poate dura de la câteva săptămâni până la câteva luni. Ocazional, după tratament, persistă reactivitatea la lumina solară şi aceşti pacienţi trebuie să întreprindă măsuri de protecţie pentru toată viaţa.

Fotosensibilitatea indusă de medicamente poate determina mortalitate foarte rar, la indivizi care sunt expuşi la cantităţi mari de lumină solară şi, respectiv, la doze mari de psoraleni. Deşi mortalitatea este rară, fotosensibilitatea indusă de medicamente poate provoca morbiditate semnificativă la unii indivizi, care trebuie să-şi limiteze drastic expunerea la lumina naturală sau artificială⁽¹⁾.  

Autor corespondent: Ina Pogonea E-mail: ina.pogonea@usmf.md

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.