FARMACOLOGIE

Medicamente folosite în tulburări de dispoziţie

 Drugs for mood disorders

First published: 31 octombrie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.208.5.2022.7143

Abstract

A variety of treatment modalities are available for the management of depression: prescription medications, psychotherapy, and somatic treatments (electroconvulsive therapy, transcranial magnetic stimulation). Medications and/or psychotherapy are indicated for moderate to severe depressive symptoms, while somatic treatments are used for severe refractory cases. Lifestyle and social support are important to decrease the risk of mood disorders and to alleviate their symptoms.
 

Keywords
major depressive disorder, antidepressants, mood stabilisers

Rezumat

O varietate de modalităţi de tratament sunt disponibile pentru gestionarea depresiei: medicamente administrate pe bază de prescripţie medicală, psihoterapie şi tratamente somatice (terapia electroconvulsivantă, stimularea magnetică transcraniană). Medicamentele şi/sau psihoterapia sunt indicate pentru simptome depresive moderate până la severe, în timp ce tratamentele somatice sunt utilizate pentru cazuri refractare severe. Stilul de viaţă şi suportul social sunt importante pentru scăderea riscului de tulburări de dispoziţie şi pentru atenuarea simptomelor acestora.
 

Incidenţa anuală în populaţia adultă a tulburărilor de dispoziţie este de 10%. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) estima în 2015 că 4,4% din populaţia globală suferă de depresie; aceasta este mai frecventă în rândul femeilor (5,1%) decât al bărbaţilor (3,6%)(1).

Tulburările de dispoziţie scad calitatea vieţii, perturbă productivitatea şi sunt asociate cu neglijarea îngrijirii personale şi a relaţiilor sociale; riscul de sinucidere al persoanelor cu o tulburare depresivă este de 2-15%.

O tulburare de dispoziţie este diagnosticată când tristeţea sau buna dispoziţie sunt prea intense şi persistente, sunt însoţite de alte simptome ale tulburărilor de dispoziţie şi afectează semnificativ capacitatea individului de a funcţiona.

Antidepresivele sunt medicamente utilizate pe scară largă pentru gestionarea tulburării depresive majore şi a altor manifestări depresive şi uneori pe o perioadă îndelungată. De exemplu, în Marea Britanie, în 2018, au fost eliberate 70 de milioane de prescripţii conţinând antidepresive, dublu faţă de cu zece ani înainte. Se consideră că această creştere masivă se datorează în mare parte tratamentelor pe termen lung, deoarece incidenţa depresiei nu a crescut la fel de mult(2).

Utilizarea îndelungată a antidepresivelor pare să nu fie lipsită de riscuri pentru sănătate, de aceea monitorizarea şi prevenţia cardiovasculară sunt importante.

Tulburările bipolare

Depresiile bipolare sunt tulburări emoţionale în care starea timică fluctuează.

În tulburarea bipolară de tip I alternează episoade maniacale cu episoade depresive. În tulburarea maniacală de tip II, episoade hipomaniacale alternează cu episoade depresive. Ciclotimia presupune alternanţă între episoade hipomaniacale subclinice şi episoade depresive subclinice. Spre deosebire de tulburările bipolare, în depresia unipolară se întâlnesc numai episoade depresive(3).

Episoade maniacale

Pentru diagnosticarea unui episod maniacal trebuie întrunite următoarele simptome: dispoziţie expansivă sau dispoziţie iritabilă care persistă mai mult de o săptămână şi activitate intensă, persistentă, orientată spre rezultate sau creştere semnificativă a energiei şi cel puţin trei din următoarele: stimă de sine gonflată, grandiozitate, nevoie scăzută de somn, fluenţă verbală mai mare decât de obicei, fugă de idei, distragerea atenţiei, implicare în activităţi cu potenţial riscant(3).

Tratamentul tulburărilor bipolare implică de obicei:

stabilizatori ai dispoziţiei (litiu; valproat, carbamazepină, lamotrigină) şi/sau

antipsihotice de generaţia a doua (aripiprazol, lurasidonă, olanzapină, quetiapine, risperidonă, ziprasidonă, cariprazină)(3).

Antidepresivele nu se folosesc în faza maniacală sau hipomaniacală a tulburărilor bipolare, deoarece pot agrava, respectiv precipita starea maniacală.

Tulburări depresive unipolare

Mai multe tipuri de tulburări depresive unipolare au fost descrise. Tulburarea depresivă majoră (depresia clinică) este caracterizată de episoade depresive severe. Distimia reprezintă tulburarea depresivă persistentă. Alte tulburări depresive pot fi legate de momente particulare ale vieţii, precum naşterea (depresia peripartum), menstruaţia (tulburarea disforică premenstruală) sau vârsta înaintată (depresia cu debut tardiv; depresia senilă). Unele tulburări depresive sunt sezoniere, altele sunt secundare unor afecţiuni medicale sau sunt induse de medicamente ori droguri(3).

Etiologia tulburărilor depresive

Cauzele depresiei nu sunt exact cunoscute în prezent. Mai multe mecanisme concură probabil la instalarea depresiei(4).

Se consideră în prezent că factorii genetici joacă un rol important: descendenţii persoanelor depresive sunt de 2,7 ori mai predispuşi să aibă depresie dacă un părinte este afectat şi de trei ori dacă ambii părinţi suferă de depresie(2).

Dar şi factorii de mediu şi psihosociali sunt implicaţi; astfel, pierderile (doliu, divorţ, loc de muncă), abuzul fizic şi psihic şi sărăcia sunt asociate cu incidenţe mari ale depresiei(2).

Ipoteze cu privire la cauzele depresiei

Ipoteza serotoninergică şi a anomaliilor receptorilor monoaminergici

Printre primele ipoteze emise pentru a explica apariţia depresiei au fost cele care pun afecţiunea pe seama unor anomalii în transmisiile sinaptice monoaminergice din SNC. Cantitatea normală de neurotransmiţători monoaminergici s-ar epuiza printr-un proces necunoscut cauzat de boli, de stres sau de medicamente, cu instalarea simptomelor depresiei(5).

În prezent, această ipoteză a „dezechilibrului chimic” al unor neuromediatori este considerată destul de simplistă şi nesofisticată. Ea este bazată în principal pe observaţii precum faptul că anumite medicamente care scad disponibilul de monoamine în fanta sinaptică (precum reserpina) ar putea induce depresie sau pe faptul că majoritatea medicamentelor eficiente pentru tratamentul depresiei (antidepresivele clasice, cele folosite în secolul XX în tratamentul depresiei) acţionează prin stimularea uneia ori a mai multora dintre transmisiile monoaminergice (noradrenergică, serotoninergică sau dopaminergică)(5).

O recenzie sistematică de tip umbrelă publicată în 2022 a chestionat mai multe componente ale ipotezei serotoninergice în etiologia depresiei(4). Autorii au căutat dovezi pentru următoarele componente ale ipotezei serotoninergice:

  • niveluri mai scăzute de serotonină şi 5-HIAA s-ar găsi în fluidele corporale ale persoanelor cu depresie;

  • niveluri modificate ale receptorilor serotoninei ar apărea la persoanele cu depresie;

  • niveluri mai ridicate ale transportorului serotoninei (SERT) ar apărea la persoanele cu depresie;

  • inducerea depresiei ar apărea prin epuizarea triptofanului (precursor al serotoninei, cu scăderea serotoninei disponibile);

  • niveluri mai ridicate ale genei pentru SERT ar apărea la persoanele cu depresie;

  • ar exista o interacţiune între gena SERT şi stres la persoanele cu depresie.

Concluzia autorilor acestei recenzii sistematice este că „principalele arii de cercetare asupra serotoninei nu furnizează evidenţe consistente asupra existenţei unei asocieri între serotonină şi depresie şi niciun suport pentru ipoteza conform căreia depresia este cauzată de o activitate serotoninergică scăzută sau de concentraţii mici de serotonină”(4).

Deficit de factori neurotrofici, stres cronic şi inflamaţie

Deficienţe de BDNF (factor neurotrofic derivat din creier) şi, eventual, de alţi factori de creştere (VEGF; factorul de creştere endotelială vasculară) apar în stresul cronic(5).

Pierderea BDNF şi cea a VEGF sunt ambele legate de atrofia neuronală în regiuni ale creierului (cortexul prefrontal şi hipocamp) în modelele de stres cronic la animale, precum şi în tulburarea depresivă majoră unipolară(5).

O ipoteză actuală notabilă este că stresul, inflamaţia şi alţi factori genetici şi de mediu (complicaţii în sarcină sau la naştere, microbiomul şi bolile cronice) duc la pierderea factorilor de creştere, iar acest lucru duce la rândul său la neuroprogresie, începând cu pierderea funcţionalităţii sinapselor, apoi cu pierderea sinapselor propriu-zise şi a arborizaţiei dendritice, ducând în cele din urmă la pierderea neuronilor înşişi, leziuni ireversibile(5).

Se presupune că aceşti factori stresanţi activează microglia din creier pentru a elibera molecule proinflamatorii, care, la rândul lor, atrag celulele imune, cum ar fi monocitele şi macrofagele în creier, unde perturbă neurotransmisiile, provoacă stres chimic oxidativ, disfuncţie mitocondrială, disfuncţie a axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliene, reducerea disponibilităţii factorilor neurotrofici, cu modificări epigenetice nedorite ale expresiei unor gene, conducând în cele din urmă la distrucţii de neuroni(5).

Ipoteza neurotrofică stipulează că în depresie apar modificări de conectivitate între structuri ale creierului implicate în reglarea dispoziţiei şi în răspunsul la stres, printre care structurile limbice (amigdala, hipocampusul şi nucleul accumbens) şi cortexul prefrontal. Conform acestei teorii, perturbarea conexiunilor sistemului limbic cu cortexul prefrontal perturbă feedbackul care în mod normal controlează activitatea limbică.

Depresia ar implica astfel o distorsiune emoţională negativă, care îi face pe cei afectaţi să îşi reamintească preponderent evenimentele negative. La persoanele depresive, amigdala, zona din creier care procesează informaţiile negative, este hiperactivă(6).

Toate aceste procese patologice concură către rezultatele clinice nedorite în depresie:

  • declin cognitiv persistent

  • vulnerabilitate crescută pentru alte episoade depresive (recurenţă)

  • rezistenţă la tratamentul cu medicamente care cresc disponibilul de monoamine în fanta sinaptică(5).

Depresia: tulburare a ciclului circadian

Ar presupune existenţa unei întârzieri în ciclul circadian.

Medicamente care favorizează apariţia tulburărilor depresive sau le agravează

Mai multe clase de medicamente pot induce sau agrava tulburările depresive: benzodiazepine, corticosteroizi, interferoni, interleukina-2, agonişti ai hormonului de eliberare ai gonadotropinei (goserelin, triptorelin), mefloquină, contraceptive orale şi sistemice (implanturi cu progestative), beta-blocante lipofile în doze mari, antiepileptice, vareniclină(7).

Afecţiuni care pot avea simptome ce mimează stările depresive

Multe afecţiuni medicale pot fi însoţite de simptome depresive sau pot fi confundate cu depresia, în anumite faze: accidentul vascular cerebral; boala Parkinson; demenţele; scleroza multiplă; tulburări endocrine (mai ales hipotiroidismul); tulburări metabolice; boli infecţioase; durere cronică; neoplazii(2).

Diagnosticarea episodului depresiv major

Conform DSM5(8), pentru diagnosticarea unui episod depresiv major este necesară prezenţa a cel puţin cinci dintre următoare nouă simptomele, prezente în cea mai mare parte a timpului, într-o perioadă de două săptămâni:

  • stare depresivă (sentimente de tristeţe, de lipsă de sens şi de speranţă; dispoziţie plângăcioasă);

  • scădere marcantă a interesului pentru cele mai multe activităţi sau a plăcerii obţinute de pe urma acestora;

  • scădere sau creştere marcantă în greutate, neintenţionată, sau modificări zilnice ale apetitului;

  • insomnie sau hipersomnie;

  • agitaţie sau lentoare psihomotorie;

  • oboseală sau lipsă de energie;

  • sentimente de lipsă de valoare sau de vină excesivă;

  • scăderea capacităţii de concentrare sau a capacităţii de luare a deciziilor;

  • gânduri recurente de moarte, ideaţie suicidală recurentă sau tentativă de suicid(8).

Simptomele determină perturbări semnificative în arii importante de funcţionalitate ale pacientului şi nu se datorează unor substanţe exogene sau unei alte afecţiune (tumori, afecţiuni neurologice etc.)(8).

Clasificarea medicamentelor utilizate în depresie (antidepresive)

  • inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

  • modulatorii serotoninergici (antagonişti 5-HT2)

  • inhibitorii recaptării serotoninei şi noradrenalinei

  • inhibitorii recaptării noradrenalinei şi dopaminei

  • inhibitorii selectivi ai recaptării noradrenalinei

  • antagoniştii presinaptici α2 adrenergici

  • inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO)

  • agoniştii melatoninergici

  • modulatorii neurotransmisiei glutamatergice(8)

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

ISRS au marjă terapeutică largă şi sunt relativ uşor de administrat. Fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram şi escitalopram sunt în prezent cele mai folosite antidepresive(8). Acţionează împiedicând recaptarea serotoninei în componenta presinaptică. Această serotonină stimulează receptorii:

  • 5-HT1, cu efecte antidepresive şi anxiolitice

  • 5-HT2, cu anxietate, insomnie şi disfuncţii sexuale

  • 5-HT3, cu greaţă şi dureri de cap.

Deşi aceste medicamente au acelaşi mecanism de acţiune, există particularităţi ale profilurilor farmacologice, care imprimă selecţia lor clinică.

ISRS au fost asociaţi potenţialului de creştere a riscului de sinucidere(9).

ISRS au risc de sindrom serotoninergic la asocierea cu alte medicamente care acţionează la nivelul transmisiei serotoninergice(9).

Relativ puţine interacţiunile medicamentoase – fluoxetina, paroxetina şi fluvoxamina pot inhiba izoenzimele CYP450, cu interacţiuni semnificative clinic cu beta-blocante (hipotensiune arterială şi bradicardie).

ISRS pot avea următoarele efecte adverse: anorgasmie sau orgasm întârziat; disfuncţie erectilă; agitaţie, insomnie; greaţă, vărsături; creştere în greutate (cu excepţia fluoxetinei, care determină anorexie şi posibilă scădere în greutate); osteopenie(9).

Modulatorii serotoninergici (antagonişti 5-HT2)

Trazodon şi nefazodon blochează în primul rând receptorii 5-HT2 şi inhibă recaptarea de 5-HT. Au şi efecte anxiolitice(9).

Principalele reacţii adverse sunt priapism, sedare şi hipotensiune ortostatică (prin blocaj alfa-1 adrenergic)(9).

Inhibitorii recaptării serotoninei şi noradrenalinei

Acest mecanism de acţiune se regăseşte la antidepresivele amine triciclice, primele antidepresive intrate în terapie: doxepina, imipramina, dezipramina, nortriptilina, clomipramina(9).

Acut, antidepresive heterociclice cresc disponibilul de noradrenalină (NA) şi, într-o oarecare măsură, de 5-HT în fanta sinaptică, prin blocarea recaptării din fanta sinaptică(9). Utilizarea pe termen lung down-reglează receptorii alfa-1 adrenergici postsinaptici(2).

Deşi eficiente, sunt în prezent rar utilizate, deoarece supradozajul provoacă toxicitate marcantă şi au mai multe efecte adverse decât alte antidepresive(2).

Reacţiile adverse ale antidepresivelor triciclice sunt: efecte adverse anticolinergice (delir, mai ales la vârstnici; efecte periferice – constipaţie, xerostomie, retenţie urinară, creşterea presiunii intraoculare), scăderea pragului convulsivant, hipotensiune ortostatică; sedare; risc de cădere; aritmii cardiace(2).

Alte antidepresive mai noi acţionează tot prin inhibarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei: venlafaxina, duloxetina, milnacipran, levomilnacipran(2).

Aceste medicamente au profil farmacologic similar ISRS-urilor.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: hipertensiune arterială, cefalee, greaţă, agitaţie, insomnie, disfuncţii sexuale. Simptomele la întreruperea bruscă (iritabilitate, anxietate, greaţă) pot apărea adesea(2).

Inhibitorii recaptării noradrenalinei şi dopaminei

Bupropion este utilizat la pacienţii deprimaţi care au concomitent tulburări legate de deficit de atenţie sau hiperactivitate, precum şi la cei care încearcă să renunţe la fumat(3).

Inhibă enzima hepatică CYP2D6, dar interacţionează puţin cu medicamente administrate simultan. Poate fi folosit ca potenţator farmacocinetic în asocierea fixă cu dextometrofan, într-un nou medicament antidepresiv care are o latenţă mai scurtă decât antidepresivele clasice, Auvelity®(10).

Bupropion are următoarele reacţii adverse: agitaţie (atenuată prin utilizarea formelor retard), creşterea tensiunii arteriale, scăderea pragului convulsivant, hipercolesterolemie(2).

Inhibitorii selectivi ai recaptării noradrenalinei

Maprotilin şi reboxetin scad recaptarea noradrenalinei în componenta presinaptică.

Reboxetina este asemănătoare cu fluoxetina. Creşterea disponibilului de noradrenalină la nivelul adrenoreceptorilor somatodendritici α1 îmbunătăţeşte neurotransmisia serotoninergică. Reboxetina, similar ISRS, are o activitate redusă asupra receptorilor muscarinici, histaminergici şi adrenergici α1. Prin urmare, are mai puţine efecte nedorite decât antidepresivele amine triciclice. Reboxetina este eliminată prin metabolizare hepatică şi are un timp de înjumătăţire lung (15 ore)(6).

Reacţiile adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptării noradrenalinei sunt: greaţă, anorexie, constipaţie; palpitaţii, hipotensiune arterială posturală; xerostomie, retenţie urinară, vedere înceţoşată; transpiraţie, dureri de cap, insomnie, ameţeli, parestezii(6).

Antagoniştii presinaptici α2 adrenergici

Mirtazapin blochează autoreceptorii alfa-2 adrenergici, precum şi receptorii 5-HT2 şi 5-HT3.

Nu produce disfuncţii sexuale sau greaţă. Nu are efecte adverse cardiace(6).

Mirtazapin interacţionează minim cu enzimele hepatice care metabolizează medicamentele.

Reacţiile adverse frecvente ale mirtazapinului sunt sedare şi creştere în greutate (blocarea receptorilor H1)(6).

Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO)

Mecanismul principal de acţiune al ­inhibitorilor neselectivi şi ireversibili ai monoaminoxidazei (­fenelzină, tranilcipromină, izocarboxazid) este inhibarea ireversibilă a MAO intracelulare, enzima responsabilă pentru degradarea monoaminelor libere în terminaţiile presinaptice. Acest lucru duce la acumularea de neurotransmiţători monoaminergici în neuronul presinaptic şi la creşterea eliberării când nervul este stimulat.

Există două izoenzime MAO. MAO-B este enzima predominantă în multe părţi ale creierului, dar MAO-A este prezentă în neuronii noradrenergici şi serotoninergici, în special în locus coeruleus şi în alte celule ale trunchiului cerebral, fiind în acelaşi timp principala enzimă metabolizatoare a monoaminelor din ţesuturile periferice. Inhibarea MAO-A în creier produce efectele terapeutice ale acestor medicamente, dar IMAO neselective ţintesc ambele izoenzime. Inhibarea MAO în peretele intestinal şi ficat are consecinţe importante. IMAO inhibă, de asemenea, diferite enzime de metabolizare a medicamentelor în ficat, care predispun la interacţiuni medicamentoase(6).

Fiind inhibitori ireversibili ai enzimelor, durata de acţiune a IMAO este prelungită şi nu are legătură cu timpul lor de înjumătăţire. Întreruperea administrării acestor medicamente este urmată de restabilirea treptată a activităţii normale a MAO pe parcursul a aproximativ două săptămâni, timp necesar pentru ca noi molecule de enzimă să fie sintetizate(6).

După IMAO, poate apărea hipotensiunea posturală legată de doză. Spre deosebire de antidepresivele triciclice, nu se dezvoltă toleranţă la hipotensiune. Din cauza asemănării sale structurale cu amfetamina, tranilcipromina provoacă stimularea SNC, ceea ce duce la iritabilitate şi insomnie. Dozele trebuie administrate la începutul zilei, pentru a evita hiposomniile. Fenelzina poate provoca hepatită, printr-o reacţie idiosincratică rară. Supradozajul acut produce efecte toxice întârziate după aproximativ 12 ore. Stimularea adrenergică excesivă duce la dureri în piept, dureri de cap şi hiperactivitate, progresând la confuzie şi hipertensiune arterială severă, posibil urmate de hipotensiune arterială severă şi convulsii(6).

Interacţiunile alimentare pot apărea, deoarece MAO din peretele intestinal şi ficat previne absorbţia de amine naturale, în special tiramina, care este un simpatic cu acţiune simpatomimetică indirectă. Dacă se consumă alimente care conţin tiramină – de exemplu, brânză, extracte de drojdie, hering murat, chianti sau caviar (care conţin L-3,4-dihidroxifenilalanină, L-DOPA) –, apare absorbţia crescută a tiraminei şi, prin urmare, o eliberare mai mare de noradrenalină, cu vasoconstricţie şi hipertensiune arterială severă. Primul indiciu în acest sens este o durere de cap pulsatilă. Un card de avertizare ar trebui să fie furnizat persoanelor care iau IMAO(6).

Moclobemid este un inhibitor reversibil al IMAO-A, care nu inhibă şi IMAO-B, astfel încât tiramina absorbită din intestin poate fi încă degradată, iar reacţia alimentară descrisă anterior pentru IMAO neselective este foarte puţin probabil să apară. Deoarece acţiunea moclobemidului asupra MAO-A este reversibilă, concentraţiile mari de tiramină vor deplasa medicamentul de pe enzimă, facilitând în continuare degradarea tiraminei. Prin urmare, dacă moclobemidul este luat după mese, inhibarea MAO-A în intestin în timpul absorbţiei tiraminei va fi redusă la minimum, oferind o protecţie suplimentară. Inhibarea MAO-A prin moclobemid durează mai puţin de 24 de ore după o singură doză(6).

Selegililna este un IMAO care inhibă majoritar MAO-B. Utilizată în România pentru tratamentul bolii Parkinson, în SUA este disponibilă ca plasture transdermic pentru tratamentul depresiei majore. Are efecte reduse asupra MAO-A în intestin(11).

Valoarea terapeutică principală a inhibitorilor MAO apare în tratarea depresiei refractare sau atipice(12).

Modulatorii neurotransmisiei glutamatergice

Tianeptina modulează neurotransmisia glutamatergică. Creşte activitatea spontană a unor celule la nivelul hipocampului, accelerându-le recuperarea după inhibiţia funcţională(13).

Ketamina şi esketamina

Utilizată în principal ca anestezic general intravenos, ketamina este larg utilizată şi ilegal, în scop recreaţional. Utilizatorii iliciţi urmăresc obţinerea unei stări intense, asociată unor senzaţii de disociere şi unor experienţe senzoriale de tip în afara corpului(14).

Ketamina este un amestec de doi izomeri optici. Esketamina, administrată intranazal, este aprobată de FDA şi EMA pentru tratamentul depresiei rezistente(15). Atât esketamina, cât şi ketamina sunt considerate a creşte semnalele neurotrofice care controlează funcţia sinaptică(14).

Perfuziile cu ketamină pot ajuta la reducerea simptomelor de ideaţie suicidară, depresie şi anxietate la pacienţii cu depresie rezistentă la tratament(14).

Ketamina şi esketamina sunt antagonişti NMDA, acţionând la nivelul transmisiei glutamatergice; acţionează şi la nivelul receptorilor opioizi sigma-1 şi miu.

Spre deosebire de majoritatea antidepresivelor clasice, antagoniştii NMDA au un debut mult mai rapid al efectelor antidepresive, uneori însoţite de efecte specifice de ideaţie antisuicidară. Determină îmbunătăţirea imediată a plasticităţii neuronale, prin intermediul stimulării unor factori neutrotrofici. Se presupune că antagoniştii NMDA favorizează şi sinaptogeneza, mecanismul propus fiind activarea unei cascade de semnalizare care duce la activarea mTOR(16).

Noutăţi în farmacoterapia depresiei

Antagonişti NMDA potenţaţi farmacocinetic

FDA a aprobat în vara anului 2022 primul medicament care conţine asocierea dintre dextrometorfan şi bupropion. Dextrometorfan, utilizat iniţial ca antitusiv, este un antagonist necompetitiv NMDA şi un agonist al receptorilor sigma-1. Bupropiona este o aminocetonă cu efect antidepresiv prin inhibarea recaptării noradrenalinei şi dopaminei; este un inhibitor al CYP2D6, cu scăderea metabolizării dextrometorfanului, care serveşte la prelungirea nivelurilor plasmatice ale acestuia. Combinaţia fixă dintre dextrometorfan şi bupropion este asociată cu un risc crescut de convulsii, HTA, reactivarea maniei sau hipomaniei, psihoză şi alte reacţii neuropsihiatrice, glaucom cu unghi închis, ameţeli, sindrom serotoninergic şi cu toxicitate embrionară şi fetală. Reacţiile adverse frecvente includ ameţeli, dureri de cap, diaree, somnolenţă, gură uscată, disfuncţii sexuale şi hiperhidroză(10).

Un alt antagonist NMDA şi agonist opioid miu cu potenţial antidepresiv este dextrometadona(16).

Psihoterapie asistată de halucinogene (MDMA, psilocibina)

Halucinogenele induc o stare de disociere în care pacientul este mai responsiv faţă de psihoterapie (de exemplu, este prevenită reconsolidarea amintirilor traumatice dureroase)(16).

Psilocibina este una dintr-o serie de psihedelice în curs de investigare ca o terapie potenţială pentru tulburări psihiatrice. În ultimii 15 ani, cel puţin şase studii clinice separate au raportat îmbunătăţiri impresionante ale simptomelor depresive cu terapia cu psilocibină. Mai multe studii au arătat rezultate promiţătoare cu o formulă sintetică de psilocibină în tratamentul pacienţilor cu depresie şi anxietate. Acţiunea terapeutică a psilocibinei şi a altor psihedelice serotoninergice nu este încă pe deplin înţeleasă, deşi se ştie că acestea afectează receptorii 5-HT2A şi se presupune că ele perturbă pentru scurt timp conexiunile neuronale, permiţându-le să se reformeze în moduri noi în zilele şi în săptămânile următoare tratamentului(17).

Farmacoterapia depresiei

Faza acută a tratamentului antidepresiv

Scopul tratamentului antidepresiv este remiterea simptomelor. Faza acută a tratamentului durează de obicei 6 până la 12 săptămâni(18).

Faza de continuare a tratamentului antidepresiv

Odată ce se realizează remisiunea, recomandarea generală este de a continua regimul antidepresiv eficient timp de cel puţin 6 luni.

Deoarece doar jumătate dintre pacienţii depresivi obţin remisiunea simptomelor cu primul antidepresiv selectat, de multe ori este necesară schimbarea medicamentului antidepresiv, creşterea dozei sau adăugarea în schema terapeutică a încă unui medicament(18).

Faza de menţinere a tratamentului

Tratamentul de menţinere presupune continuarea administrării antidepresivului după gestionarea unui episod depresiv major, pentru a preveni reapariţia acestuia. Această fază poate dura ani întregi sau toată viaţa. La unii pacienţi cu mai multe episoade, clinicianul trebuie să ia în considerare diverşi factori pentru a determina dacă o persoană necesită tratament de întreţinere. Un factor major este numărul de episoade anterioare experimentate de pacient. Cu cât episoadele anterioare au fost mai multe, cu atât este mai mare riscul pentru episoadele viitoare. După trei episoade depresive majore, tratamentul de întreţinere este recomandat, dat fiind riscul de recurenţă. Alţi factori care trebuie luaţi în considerare sunt severitatea episoadelor anterioare, încercările anterioare de suicid, prezenţa caracteristicilor psihotice şi preferinţa pacientului(18).

Doza de antidepresiv necesară în faza acută a tratamentului trebuie să fie menţinută în timpul fazelor de continuare şi întreţinere.

Augmentarea farmacoterapiei în depresia rezistentă

În cazul pacienţilor care nu răspund satisfăcător la monoterapie, se poate adăuga în schema terapeutică un al doilea antidepresiv sau un alt medicament psihotrop care să augmenteze efectul antidepresivului (stabilizatorul carbonat de litiu; antipsihotice atipice precum olanzapină, quetiapină, aripiprazol, cariprazină; anxioliticul buspirona) sau un hormon tiroidian(12).

Există puţine dovezi clinice pentru a adăuga anticonvulsivante, acizi graşi omega-3, acid folic, psihostimulante (modafinil), hipnotice sau tranchilizante (zolpidem, zopiclon; benzodiazepine)(12).

Utilizarea pe termen lung a antidepresivelor este asociată cu creşterea riscului de boli cardiovasculare şi a mortalităţii.

Un studiu din Marea Britanie publicat în 2022(19) a comparat riscul de a dezvolta consecinţe negative asupra sănătăţii în rândul celor care au luat antidepresive comparativ cu acelaşi risc în rândul celor care nu au luat antidepresive. Autorii au folosit date ale mai mult de 220000 de adulţi adunate în zece ani, provenind dintr-o bază de date de sănătate, UK Biobank. După ajustarea în funcţie de factorii de risc preexistenţi, autorii au constatat că utilizarea antidepresivelor timp de zece ani a fost asociată cu un risc dublu de insuficienţă cardiacă, un risc de aproape două ori mai mare de boală cardiovasculară şi de mortalitate de cauză cardiovascularăşi cu un risc mai mare de boală cerebrovasculară. Riscul de mortalitate de orice cauză s-a dublat şi el. Pe de altă parte, utilizarea antidepresivelor timp de zece ani a fost asociată cu un risc cu 23% mai mic de a dezvolta hipertensiune arterială şi cu un risc cu 32% mai mic de diabet(19).

Asociate cu cele mai mari riscuri la utilizarea îndelungată au fost mirtazapina, venlafaxina, duloxetina şi trazodona, dar şi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei(19).

Acest studiu arată importanţa monitorizării proactive şi a prevenţiei cardiovasculare la pacienţii care suferă de depresie şi sunt sub tratament cu antidepresive, având în vedere că atât boala, cât şi medicamentele au fost asociate cu riscuri mai mari pentru sănătate.

Întreruperea tratamentului cu antidepresive

Oprirea administrării de lungă durată a antidepresivelor trebuie să se facă prin reducerea treptată a dozelor. Întreruperea bruscă poate produce ameţeală, greaţă, parestezii, anxietate/insomnie şi simptome asemănătoare gripei; aceste manifestări sunt mai severe pentru paroxetină şi venlafaxină, apar la 36-72 de ore după ultima doză de antidepresiv şi durează 3-7 zile(2).

Riscul de recădere, cu noi episoade depresive, este şi el redus prin scăderea treptată a dozelor.

Optimizarea tratamentului cu antidepresive prin testare genetică

Testarea genetică poate favoriza selecţia antidepresivului optim pentru pacienţii cu tulburare depresivă majoră de la prima încercare terapeutică. Poate, de asemenea, reduce costurile asociate îngrijirii medicale(20).

Multe dintre antidepresive sunt metabolizate de CYP2D6 şi CYP2C19, din familia citocromului P450. Variantele genelor care codifică aceste enzime afectează viteza cu care sunt metabolizate medicamentele, modificându-le profilurile farmacocinetice. Un studiu de fenotipare a CYP2D6 şi CYP2C19 la 200 de pacienţi psihiatrici din Sardinia a arătat procentaje diferite de metabolizatori.  Astfel, fenotiparea CYP2D6 a arătat că cei mai frecvenţi sunt metabolizatorii normali (60,5%), urmaţi de metabolizatorii intermediari (28,2%), metabolizatorii ultrarapizi (8,9%) şi metabolizatorii lenţi (2,4%). Pentru CYP2C19, cel mai frecvent fenotip a fost al metabolizatorilor normali (49%), urmat de metabolizatorii intermediari (29%), de cei ultrarapizi (25%), apoi de cei lenţi (4%)(20).

Este important de cunoscut tiparul de metabolizator al pacienţilor, pentru că aceştia pot fie să nu răspundă la un antidepresiv, dacă sunt metabolizatori rapizi, fie să sufere de supradozări relative şi să aibă risc mai mare de reacţii adverse dacă sunt metabolizatori lenţi. De exemplu, un pacient metabolizator intermediar CYP2D6 şi ultrarapid CYP2C19 nu răspunde la escitalopram. Rezumatele caracteristicilor produselor medicamentoase cu escitalopram recomandă ca pacienţii cu activitate scăzută a CYP2C19 să primească o doză iniţială de 5 mg pe zi, în primele două săptămâni de tratament. Doza zilnică poate fi crescută apoi la 10 mg, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Totodată, sunt necesare precauţii la asocierea acestor antidepresive metabolizate intens cu inhibitori enzimatici puternici (omeprazol, esomeprazol, fluconazol, fluvoxamină, lansoprazol, ticlopidină sau cimetidină)(21).

Fenotiparea pacienţilor în privinţa tiparului de metabolizator şi includerea acestor rezultate în dosarul electronic al pacientului pot permite ca alegerea medicamentelor să se facă personalizat. Se pot evita astfel eşecuri terapeutice datorate subdozării, dar şi reacţii adverse(20).

Consilierea pacientului referitoare la medicamentele antidepresive

Pacientul poate simţi că depresia este o slăbiciune de caracter sau un defect de personalitate în loc de o tulburare biologică. Farmacistul este dator să discute cu pacientul şi cu apropiaţii acestuia despre tulburările de dispoziţie şi mecanismele care se presupune că stau la baza apariţiei lor. Trebuie să explice pe înţelesul pacientului mecanismul de acţiune al medicamentului, arătând că acesta funcţionează prin afectarea anumitor substanţe chimice din creier(18).

Dacă pacientul este preocupat de faptul că antidepresivele, fiind medicamente psihoactive, pot crea dependenţă, farmacistul trebuie să arate că datele pe care le avem în prezent arată lipsa potenţialului de dependenţă al antidepresivelor(18).

Medicamentul antidepresiv funcţionează numai dacă este luat aşa cum este prescris în fiecare zi. De aceea, este necesară utilizarea de rutină, nu doar la nevoie(18).

Farmacistul trebuie să insiste pe importanţa continuării tratamentului. Deoarece majoritatea antidepresivelor au un debut întârziat al acţiunii, uneori sunt necesare câteva săptămâni pentru a vedea o îmbunătăţire semnificativă a simptomelor. Pacientul trebuie consiliat să nu întrerupă prematur terapia înainte de apariţia efectelor benefice(18).

Tratamentul medicamentos al depresiei este de durată. Antidepresivele trebuie luate timp de cel puţin 6-12 luni şi nu se întrerup fără avizul medicului curant; întreruperea prematură a tratamentului după ce simptomele s-au remis ar putea duce la recidivă sau la recurenţă(18).

Avertizarea pacientului în privinţa efectelor adverse comune şi deprinderea unor strategii de gestionare a acestora fac mai puţin probabilă neîncrederea în tratament şi întreruperea prematură a acestuia(18).

Utilizarea alcoolului sau a altor deprimante ale SNC ar putea provoca sedare severă(18).

Mai ales la tineri şi la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor, ideaţia şi comportamentul suicidar trebuie atent urmărite(18).

Dieta poate contribui la scăderea riscului de depresie şi a intensităţii simptomelor depresive. Ce şi cât mâncăm(22), dar şi când mâncăm(23) pot influenţa dispoziţia afectivă.

Activitatea fizică este, de asemenea, asociată cu o buna sănătate psihică(24)

Bibliografie

  1. World Health Organization. Depression and other common mental disorders. https://www.google.com/search?client=safari&rls=en&q=WHO.+(2017).+Global+Health+Estimates;+Depression+and+other+common+mental+disorders.%C2%A0http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/254610/1/WHO-MSD-MER-2017; accesat 1 septembrie 2022. 
  2. Angelini MC. Depressive Disorders. In: Zeind CS, Carvalho MG, editors. Applied therapeutics The clinical use of drugs. 11th ed. Wolters Kluwer Health; 2017. p. 1814–33. 
  3. Coryell W. Mood Disorders. Last full review/revision Aug 2021. Merck Manual Professional Version. https://www.merckmanuals.com/professional/psychiatric-disorders/mood-disorders/overview-of-mood-disorders. 
  4. Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022;10.1038/s41380-022-01661-0.
  5. Stahl SM. Mood Disorders and the Neurotransmitter Networks Norepinephrine and γ-Aminobutyric Acid (GABA). In: Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific basis and practical applications. 5th ed. Cambridge University Press; 2021. p. 244–82. 
  6. Waller DG, Sampson AP. Depression, attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy. In: Medical Pharmacology and Therapeutics. Elsevier Limited; 2018. p. 297–309. 
  7. Rogers D, Pies R. General medical with depression drugs associated. Psychiatry (Edgmont). 2008;5(12):28–41. 
  8. American Psychiatric Association. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association. Arlington. 2013. 991 p. 
  9. Edinoff AN, Akuly HA, Hanna TA, Ochoa CO, Patti SJ, Ghaffar YA, et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Adverse Effects: A Narrative Review. Neurol Int. 2021;13(3):387–401. 
  10. ***. Auvelity. https://www.drugs.com/history/auvelity.html. Accesat 15 septembrie 2022. 
  11. Otte C, Gold SM, Penninx BW, Pariante CM, Etkin A, Fava M, et al. Major depressive disorder. Nat Rev Dis Prim. 2016;2(1):16065. 
  12. Catalano G, Robeel RA, Cheney GA, Spurling BC, Catalano MC, Schultz SK, et al. Antidepressant Augmentation: A Review of the Literature and a Review of the Pharmacoeconomic Considerations. J Clin Psychopharmacol. 2020;40(4):396–400. 
  13. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda medicală. Bucureşti: Editura Medicală; 2022. 
  14. Oliver PA, Snyder AD, Feinn R, Malov S, McDiarmid G, Arias AJ. Clinical Effectiveness of Intravenous Racemic Ketamine Infusions in a Large Community Sample of Patients With Treatment-Resistant Depression, Suicidal Ideation, and Generalized Anxiety Symptoms. J Clin Psychiatry. 2022;83(6):42811. 
  15. EMA. Spravato. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare august 2022. 
  16. Treatments for Mood Disorders: So-Called “Antidepressants” and “Mood Stabilizers.” In: Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific basis and practical applications. 5th ed. 2021. p. 283–358. 
  17. Daws RE, Timmermann C, Giribaldi B, Sexton JD, Wall MB, Erritzoe D, 
  18. et al. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression. Nat Med. 2022;28(4):844–51. 
  19. McGuire JM, Jackson CW. Major Depressive Disorder. In: Chisholm-Burns MA, Schwinghammer TL, Wells BT, Malone PM, Kolesar JM, DiPiro JT, editors. Pharmacotherapy Principles and Practice. McGraw-Hill; 2017. p. 633–49. 
  20. Bansal N, Hudda M, Payne RA, Smith DJ, Kessler D, Wiles N. Antidepressant use and risk of adverse outcomes: population-based cohort study. BJPsych Open. 2022;8(5):e164. 
  21. Carta A, Del Zompo M, Meloni A, Mola F, Paribello P, Pinna F, et al. Cost-Utility Analysis of Pharmacogenetic Testing Based on CYP2C19 or CYP2D6 in Major Depressive Disorder: Assessing the Drivers of Different Cost-Effectiveness Levels from an Italian Societal Perspective. Clin Drug Investig. 2022;42(9):733–46. 
  22. ANMDMR. Cipralex. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iunie 2022. 
  23. Ljungberg T, Bondza E, Lethin C. Evidence of the Importance of Dietary Habits Regarding Depressive Symptoms and Depression. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(5). 
  24. Qian J, Vujovic N, Nguyen H, Rahman N, Heng SW, Amira S, et al. Daytime eating prevents mood vulnerability in night work. Proc Natl Acad Sci. 2022;119(38):e2206348119. 
  25. Pearce M, Garcia L, Abbas A, Strain T, Schuch FB, Golubic R, et al. Association Between Physical Activity and Risk of Depression. JAMA Psychiatry. 2022;79(6):550. 

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOTERAPIE | Ediţia 6 203 / 2021

Abordări farmacoterapeutice ale tusei cronice

Nicolae Bacinschi, Lucia Ţurcan, Lilia Podgurschi, Ludmila Untură, Marin Chianu, Ina Guţu, Anastasia Caracaş, Maria Mihalachi-Anghel

Tusea constituie un simptom frecvent, care face pacientul să solicite asistenţă medicală când aceasta nu se mai ameliorează şi devine supărătoare. ...

30 noiembrie 2021