Anticoagularea orală la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară – studiu observaţional din practica medicinei de familie

I. Introducere

Îmbătrânirea demografică globală afectează sistemul cardiovascular, cauzând diferite aritmii cardiace care duc la scăderea debitului cardiac cu 10% până la 20%⁽¹⁾. Fibrilaţia atrială (FiA) este una dintre cele mai frecvente aritmii evaluate în practica medicală şi, implicit, în practica medicului de familie, asociată independent cu o morbiditate şi mortalitate cardiovasculară (CV) crescută. Frecvenţa acestei aritmii este în creştere şi din cauza sporirii factorilor de risc predispozanţi în apariţia acesteia şi a speranţei de viaţă după un infarct miocardic. Prevalenţa FiA în populaţia generală este de aproximativ 3% şi variază în funcţie de ţară, pe primul loc fiind ţările mai bine dezvoltate⁽²⁾. Comparativ cu pacienţii în ritm sinusal, bolnavii cu fibrilaţie atrială au asociat un risc de 5 ori mai ridicat de a suferi un accident vascular cerebral (AVC) ischemic⁽³⁾. Dintre aceştia, circa 20% au un diagnostic anterior de FiA, înainte de apariţia episodului ischemic. Tratamentul anticoagulant oral reduce acest risc cu aproximativ două treimi, iar estimarea riscului poate fi determinat pe baza scorului CHA₂DS₂-Vasc⁽⁴⁾. Riscul de apariţie a complicaţiilor FiA este determinat de vârsta de debut a bolii şi de prezenţa factorilor de risc predispozanţi⁽⁵⁾, când ţesutul atrial este modificat de anomaliile structurale şi/sau electrofiziologice (cauzate de diferite mecanisme fiziopatologice), producând formarea şi/sau propagarea impulsurilor electrice anormale⁽⁶⁾. Activarea simpatică şi/sau parasimpatică poate provoca sau agrava fibrilaţia atrială, prin scurtarea perioadei refractare atriale, ceea ce duce la un automatism sporit⁽⁷⁾. Existenţa unui status pro-inflamator contribuie la apariţia episoadelor de FiA, iar asocierea inflamaţiei cu FiA pare a fi bidirecţională, rolul proteinei C reactive, interleukinei-1 şi al factorului de necroză tumorală fiind demonstrat în geneză şi în perpetuarea fibrilaţiei atriale⁽⁸⁾.

Fibrilaţia atrială şi hipertensiunea arterială (HTA) coexistă frecvent, ele împărtăşind factori de risc comuni (diabetul zaharat, fumatul, consumul de alcool), dar şi condiţii ce cresc incidenţa ambelor. HTA creşte incidenţa debutului fibrilaţiei atriale, demonstrat de legătura strânsă dintre valorile crescute ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi incidenţa FiA la urmărirea pe termen lung⁽⁹⁾.

După cum a indicat Braunwald la sfârşitul secolului XX, insuficienţa cardiacă şi FiA au devenit probleme de sănătate globală. Fibrilaţia atrială complică frecvent evoluţia insuficienţei cardiace, iar insuficienţa cardiacă este factor de risc în apariţia FiA⁽¹⁰⁾.

Pacienţii diabetici prezintă un risc cu 40% mai mare de a dezvolta FiA faţă de pacienţii nondiabetici, iar obezitatea, componentă a sindromului metabolic, este un factor de risc recunoscut pentru apariţia accidentului vascular cerebral ischemic, tromboembolie şi moarte la pacienţii cu FiA⁽¹¹⁾. Diagnosticul precis şi tratamentul factorilor de risc CV şi al bolilor concomitente sunt importante, fiind o componentă integrantă a managementului fibrilaţiei atriale^(12,13).

Scopul studiului actual a fost investigarea unor particularităţi ale pacienţilor cu fibrilaţie atrială non-valvulară, indiferent de etiologie, care urmează terapie anticoagulantă orală cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) sau anticoagulante orale nonvitamină K (NOAC) în mediul urban versus mediul rural. S-au evaluat comparativ respectarea indicaţiei de determinare cel puţin lunară a INR, în cazul pacienţilor care urmează terapie anticoagulantă orală cu AVK, precum şi identificarea factorilor de risc CV asociaţi diagnosticului de FiA cu impact asupra aderenţei la tratamentul anticoagulant.

II. Materiale şi metodă

Studiul actual, de tip retrospectiv, observaţional, nonintervenţional, desfăşurat pe o perioadă de 12 luni (mai 2018 – mai 2019), a inclus 90 de subiecţi. Au fost prelucrate informaţiile medicale existente din asistenţa medicală primară, două cabinete din mediul urban şi două din mediul rural. Studiul a obţinut acordul Comisiei de etică a Colegiului Medicilor Mureş şi al Comisiei de etică a Universităţii de Medicină, Farmacie, Ştiinţe şi Tehnologie „George Emil Palade” (nr. 519/2019) din Târgu-Mureş.

Criteriul principal de includere a fost diagnosticul de fibrilaţie atrială nonvalvulară, indiferent de etiologie. Au fost studiaţi pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 89 de ani, de rasă caucaziană, cu indicaţie de tratament anticoagulant oral. S-au urmărit periodicitatea efectuării valorii INR şi încadrarea în ţinta terapeutică.

Datele demografice au fost vârsta, sexul şi domiciliul în mediul urban sau rural. S-au urmărit prezenţa factorilor de risc cardiovascular influenţabili (obezitate) şi co­morbidităţi: hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, infarctul miocardic acut în antecedente, accidentul vascular cerebral. Obezitatea a fost definită şi clasificată utilizând indicele de masă corporală (IMC) calculat standard. Hipertensiunea arterială a fost clasificată conform Ghidului Societăţii Europene de Hipertensiune/Societăţii Europene de Cardiologie, aflat în vigoare la data începerii activităţii de cercetare⁽¹⁴⁾.

III. Analiza statistică a datelor

Baza de date a utilizat aplicaţia Microsoft® Excel for Mac, versiunea 16.36 (Microsoft® Office 365; Microsoft Corporation, Redmond, WA, SUA) şi au fost prelucrate statistic cu programul Prism GraphPad, versiunea 8.00 (GraphPad Software, La Jolla, CA, SUA). Pentru variabilele calitative, rezultatele au fost exprimate numeric şi procentual. S-a utilizat testul Chi pătrat pentru compararea datelor, iar pentru stabilirea corelaţiilor s-a folosit testul Pearson. Pragul de semnificaţie statistică a fost stabilit la o valoare a p<0,05.

IV. Rezultate

IV.1. Caracteristici generale

Din mediul urban au fost incluse 51 de cazuri, iar 39 de pacienţi provin din mediul rural; 36 de pacienţi de sex feminin şi 54 de sex masculin. Vârsta medie a pacienţilor din mediul urban a fost de 75±12,46 ani pentru sexul feminin şi 71,15±8,78 ani pentru sexul masculin. Comparativ, în mediul rural, vârsta medie a pacienţilor de sex feminin a fost 73,63±11,19 ani, în timp ce la sexul masculin a fost 70,82±10,88 de ani. Nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă statistic între vârsta medie a pacienţilor din cele două medii de provenienţă, raportat la sex (p=0,54). Numărul pacienţilor cu fibrilaţie atrială de sex masculin incluşi în studiu este semnificativ statistic mai mare (p=0,008; CI 95%; OR 1,425 la 8,030) în mediul urban, comparativ cu mediul rural, unde numărul femeilor este mai ridicat.

IV.2. Comorbidităţi existente

Comorbidităţile evaluate sunt prezentate în tabelul 1.

IV.2.1. Obezitatea

Aproape 40% dintre pacienţii din mediul urban sunt obezi. Prevalenţa obezităţii este statistic mai mare (p=0,04) la pacienţii de sex masculin din mediul urban.

IV.2.2. Hipertensiunea arterială şi diabetul zaharat

Hipertensiunea arterială afectează peste 85% din pacienţii din studiu; în mediul urban, 92,16% din pacienţi au drept comorbiditate hipertensiunea arterială comparativ cu 87,18% din pacienţii din mediul rural. Pacienţii de sex masculin din mediul urban sunt într-un procent mai mare afectaţi de HTA, comparativ cu mediul rural (p=0,01). În mediul urban au fost identificaţi cu 50% mai mulţi pacienţi cu diabet zaharat comparativ cu mediul rural, cu o prevalenţă mai mare la sexul masculin.

IV.2.4. Prevalenţa istoricului de infarct miocardic acut şi istoricul de accident vascular cerebral

Istoricul de infarct miocardic acut a fost documentat la 13 pacienţi, cu o prevalenţă mai ridicată la pacienţii din mediul urban faţă de cei din mediul rural. Prevalenţa infarctului miocardic pe sexe şi mediu de provenienţă nu este diferită statistic (p=0,2) pentru infarctul miocardic, dar nici pentru istoricul de AVC (p>0,9).

14 pacienţi au istoric de AVC ischemic; în mediul rural, 25,64% au suferit cel puţin un accident vascular cerebral ischemic, procentul fiind mai mic în mediul urban.

IV.3. Terapia anticoagulantă

Pentru evaluarea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii cu fibrilaţie atrială se utilizează în mod curent scorul CHA2DS2-VASc; ca o noutate, acest scor poate fi utilizat şi ca prim instrument în detectarea fibrilaţiei atriale la vârstnici de peste 75 de ani, valoarea de 4 sau mai mare fiind cel mai bun punct de cut-off⁽¹⁵⁾. Scorul este disponibil şi online la https://reference.medscape.com/calculator/chads-vasc-af-stroke sau ca aplicaţie pe smartphone (https://qxmd.com).

Cumulativ, valoarea-ţintă terapeutică a INR cuprinsă între 2 şi 3 a fost atinsă de mai mult de jumătate dintre pacienţii din întreg lotul de studiu (tabelul 2).

Numărul de pacienţi care utilizează terapie anticoagulantă NOAC comparativ cu pacienţii care utilizează terapie cu antivitamina K, raportat la mediul de provenienţă, nu este diferit – p=0,22 (95% CI). În mediul rural, numărul de pacienţi de sex feminin cu INR în intervalul terapeutic este mai mare comparativ cu numărul pacienţilor de sex feminin din mediul urban; pentru sexul masculin, numărul de pacienţi din mediul urban cu INR eficient este mai mare comparativ cu cel al pacienţilor din mediul rural (p=0,03; IC 95%).

IV.3.1. Utilizarea terapiei anticoagulante în mediul urban

Din totalul de 51 de pacienţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară şi indicaţie de tratament anticoagulant, 47,06% utilizează tratament anticoagulant oral, cu anticoagulante orale de tip nou (NOAC – dabigatran, apixaban sau rivaroxaban). Douăzeci şi şapte de pacienţi (52,94%) urmează un tratament standard cu AVK – acenocumarol (sintrom sau trombostop). Raportat la perioada desfăşurării studiului (12 luni), 13 pacienţi (48,15%) au determinat lunar valoarea INR; 3,7% dintre pacienţi au determinat valoarea INR-ului la două luni şi 48,15% la 3 luni; doi pacienţi (7,4%) nu au determinat valoarea INR timp de 12 luni (figura 1).
 

IV.3.2. Utilizarea terapiei anticoagulante în mediul rural

Şaisprezece pacienţi (41,03%) urmează tratament cu NOAC, iar tratamentul standard cu AVK este urmat de 53,84% dintre pacienţi (21 de cazuri). În ceea ce priveşte complianţa la evaluarea eficienţei tratamentului anticoagulant, 33,33% dintre pacienţi au monitorizat valoarea INR-ului lunar. La interval de 3 luni, au determinat valoarea INR-ului 42,85% dintre pacienţi, iar 4,76% la două luni. Patru dintre pacienţii aflaţi sub tratament oral cu antivitamine K nu au determinat INR pe parcursul a 12 luni (19,04% din cazuri). Indicaţiile de tratament anticoagulant oral nu sunt urmate de 5,13% dintre pacienţii care au primit o recomandare fermă.

Nu s-a constatat nicio diferenţă semnificativă statistic între cele două medii de provenienţă ale pacienţilor în ceea ce priveşte frecvenţa determinării INR (tabelul 3) .

V. Discuţie

În studiul de faţă, analiza datelor nu a demonstrat existenţa unei diferenţe între vârsta medie a pacienţilor din mediul urban versus mediul rural, raportată la sex, deşi includerea aleatorie a pacienţilor din cele patru cabinete de asistenţă medicală primară a identificat o frecvenţă mai mare a pacienţilor de sex masculin cu diagnostic de fibrilaţie atrială.

Rezultate asemănătoare au fost obţinute de un studiu care constată o prevalenţă mai mare a fibrilaţiei atriale la pacienţii de sex masculin, precum şi prevalenţa comorbidităţilor cu rezultate superpozabile cu studiul de faţă⁽¹⁶⁾.

Studiul actual a demonstrat un profil al pacientului de sex masculin care asociază cumulativ HTA, obezitate şi diabet zaharat de tip 2 ca fiind cel mai frecvent fenotip de pacient cu fibrilaţie atrială. Date publicate în 2018 identifică obezitatea ca factor de risc independent pentru dezvoltarea FiA. Istoricul de infarct miocardic a fost asociat cu apariţia FiA într-o proporţie mai mare la femei (HR: 2,16; 95% CI; 1,41-3,31), faţă de bărbaţi (HR: 1,39; 95% CI; 0,91-2,10). De asemenea, s-a demonstrat că pacienţii diagnosticaţi cu diabet zaharat de tip 2 au un risc de 40% până la 60%  mai mare de a dezvolta FiA⁽¹⁷⁾.

Apostolakis şi colab. au demonstrat că anumiţi factori clinici şi demografici pot influenţa calitatea tratamentului anticoagulant oral. Aceşti factori au fost identificaţi şi încorporaţi în scorul SAMe-TT 2R, care poate prezice un control necorespunzător al INR şi care ar putea ajuta la luarea deciziilor privitoare la managementul pacienţilor cu FiA. Analiza statistică a identificat nouă variabile care au apărut ca predictori independenţi ai TTR: sexul feminin, vârsta de 50 până la 60 de ani, statut minoritar etnic, fumatul şi prezenţa a mai mult de două comorbidităţi⁽¹⁸⁾.

Din motive variate, un număr considerabil de pacienţi aflaţi sub terapie AVK standard nu determină valoarea INR-ului lunar, în consecinţă aceştia fiind în afara intervalului terapeutic. Numărul de pacienţi eficient anticoagulaţi este semnificativ mai mare în mediul urban comparativ cu mediul rural.

Sunt importante dezvoltarea unei strategii susţinute şi aplicarea acesteia în practica de zi cu zi a medicului de familie pentru a asigura o terapie eficientă şi o înţelegere mai bună asupra riscurilor la care este supus pacientul în cazul nerespectării monitorizării eficienţei terapiei anticoagulante. Scopul strategiei constă în evitarea evenimentelor cardioembolice şi evitarea creşterii cheltuielilor sociale şi economice legate de accidentele cardio­embolice şi a urmărilor acestora.

De aceea, următorul pas în cabinetul medicului de familie ar putea fi utilizarea extinsă a dispozitivelor individuale de măsurare a INR-ului (point-of-care; POC). Acestea ar permite o determinare a INR-ului rapidă, simplă şi precisă, în acelaşi timp cu vizita lunară programată pentru prescrierea cronică a terapiei concomitente.

Informarea continuă a pacientului şi a aparţinătorilor acestuia cu privire la complicaţiile cardioembolice şi sprijinul moral venit din partea medicului de familie pot îmbunătăţi rezultatele terapiei anticoagulante orale.

În anul 1999, în Germania, au fost publicate rezultatele unui program în care pacienţii îşi monitorizează la domiciliu valoarea INR-ului cu ajutorul POC şi comunică rezultatele unui centru specializat în anticoagulare. Acestea permit implicarea directă a pacientului, el devenind un expert în propriul său caz, fiind extrem de motivat să-şi gestioneze corect terapia⁽¹⁹⁾. Similar, un studiu publicat în Austria a arătat că pacienţii anticoagulaţi care şi-au automăsurat săptămânal valoarea INR-ului au avut mai multe valori în intervalul terapeutic (86,2% faţă de 80,1%) decât pacienţii care au efectuat un control standard într-o clinică specializată în anticoagulare⁽²⁰⁾.

Barcellona et al. au concluzionat că nu toţi pacienţii sunt candidaţi ideali pentru măsurarea la domiciliu a INR-ului. Numai pacienţii motivaţi şi care demonstrează că şi-au însuşit corespunzător modalitatea de utilizare a dispozitivului pentru autotestare (POC) vor folosi această metodă specială de monitorizare a tratamentului cu AVK⁽²¹⁾.

Studiul Portals, desfăşurat în Olanda, a inclus 274 de pacienţi aflaţi sub tratament anticoagulant oral şi a evaluat metode diferite de instruire a pacientului, res­pectiv efectul programelor de informare electronică şi formare în grup asupra timpului în care anticoagularea a fost eficientă (time in therapeutic range – TTR)⁽²²⁾. Cohorta a fost împărţită în trei grupe de studiu: un grup şi-a autogestionat terapia prin învăţare electronică, un alt grup şi-a gestionat terapia prin formare în grup şi un grup de 110 pacienţi a primit îngrijiri obişnuite, perfect respectate. Controlul terapeutic al INR-ului a fost bun în cele trei grupuri⁽¹⁹⁾. Astfel, automanagementul anticoagulării pare să fie o metodă sigură şi de încredere pentru un grup bine selecţionat de pacienţi anticoagulaţi cu antivitamine K.

Rezultatele studiului nostru sunt asemănătoare cu rezultatele unui studiu publicat în 2019 care a inclus 406 pacienţi din nouă cabinete de medicină de familie din Lituania şi care a urmărit terapia anticoagulantă la pacienţi. Eficienţa terapiei anticoagulante exprimată prin numărul mediu al măsurătorilor INR-ului pe pacient nu a fost semnificativ diferită între bărbaţi şi femei sau în funcţie de vârstă. Numărul măsurătorilor INR-ului a fost mai mic în rândul pacienţilor care trăiesc în zonele urbane⁽²³⁾.

Introducerea tratamentelor anticoagulante cu NOAC nu a rezolvat în totalitate problema monitorizării INR-ului, deoarece nu toţi pacienţii cu indicaţie pentru anticoagulare orală sunt candidaţi pentru NOAC, acestea fiind contraindicate în cazul pacienţilor cu stenoză mitrală severă, purtătorilor de valve mecanice cardiace, al celor cu insuficienţă renală avansată, neoplazii, disfuncţie hepatică clasa Child-Pugh C (toate NOAC) sau B (rivaroxaban) etc.⁽²⁴⁾

Cercetarea noastră nu demonstrează existenţa unei diferenţe între numărul de pacienţi cu indicaţie de anticoagulare orală care utilizează terapie anticoagulantă nonvitamina K (NOAC) versus antivitamina K, raportat la mediul de provenienţă.

Limitările prezentului studiu s-au datorat numărului mic de pacienţi analizaţi, dificultăţilor de identificare corectă a unor factori de risc asociaţi (în special fumat, consum de alcool, cafea) şi aderenţei pacienţilor la medicaţia cronică asociată, ceea ce face ca generalizarea rezulatelor să fie dificilă.

VI. Concluzii

Evaluarea de rutină, cel puţin o dată pe lună, a INR-ului este obligatorie la pacienţii cu fibrilaţie atrială cu indicaţie bine definită a terapiei cu antagonişti ai vitaminei K. Condiţiile sociale sau educaţia medicală necorespunzătoare determină un număr important de pacienţi să nu urmeze indicaţiile medicului de familie şi un posibil comportament de administrare intermitentă a terapiei anticoagulante orale.

Este vitală identificarea altor factori ce contribuie la conştientizarea importanţei monitorizării eficiente a terapiei anticoagulante în mediul urban versus mediul rural, considerând că absenţa complianţei la frecvenţa monitorizărilor INR nu este singura variabilă determinantă. Studii extinse care să cuprindă un număr mare de pacienţi din asistenţa medicală primară pentru a evalua aderenţa la tratamentele anticoagulante orale actuale şi impactul asupra complicaţiilor medicale şi socioeconomice sunt o prioritate.   

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.