REVIEW

Legătura complexă dintre ficatul gras nonalcoolic şi diabetul zaharat de tip 2

 The complex link between non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus

First published: 24 martie 2023

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.151.1.2023.7836

Abstract

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and type 2 dia­be­tes mellitus (T2DM) are two interrelated metabolic dis­orders that share common risk factors such as obesity, phy­si­cal inactivity, and poor dietary habits. NAFLD is considered as the hepatic manifestation of insulin re­sis­tance, which is the hallmark of T2DM. The pathological re­la­tion­ship between NAFLD and T2DM is complex and bi­di­rec­tio­nal, with both disorders contributing to the pro­gres­sion of the other. The development of T2DM increases the risk of NAFLD and, conversely, NAFLD can worsen in­su­lin resistance and lead to T2DM. Early recognition and manage­ment of both disorders are important to prevent pro­gres­sion to advanced liver disease and its associated com­pli­ca­tions in patients with NAFLD and T2DM. Lifestyle mo­di­fi­ca­tions such as weight loss, increased physical ac­tiv­­ity and a balanced diet have been shown to be effec­tive in managing both NAFLD and T2DM. Additionally, phar­ma­co­lo­gi­cal interventions such as metformin and thia­zo­li­di­ne­diones can help improve insulin sensitivity and reduce liver fat content in patients with NAFLD and T2DM.
 

Keywords
non-alcoholic fatty liver disease, type 2 diabetes mellitus, obesity

Rezumat

Ficatul gras nonalcoolic (FGNA) şi diabetul zaharat de tip 2 (DZT2) reprezintă două disfuncţii metabolice interconectate, care au factori de risc similari, precum obezitatea, se­den­ta­ris­mul şi lipsa unei diete corespunzătoare. FGNA este considerat ma­ni­fes­ta­rea hepatică a rezistenţei la insulină, care reprezintă un mecanism fiziopatologic principal în DZT2. Relaţia dintre aces­te două afecţiuni este una complexă şi bidirecţională, fie­ca­re dintre ele contribuind la progresia celeilalte. DZT2 fa­vo­ri­zea­ză progresia bolii hepatice spre forme cu potenţial de evo­lu­ţie nefavorabil, precum steatohepatita nonalcoolică, ci­ro­za hepatică sau hepatocarcinomul asociat FGNA, iar FGNA con­tri­bu­ie la dezvoltarea rezistenţei la insulină. Identificarea pre­co­ce şi managementul acestor afecţiuni sunt importante pen­tru prevenţia progresiei spre boli hepatice cronice avansate, cu complicaţiile lor asociate. Modificarea stilului de viaţă, pre­­cum scăderea ponderală, activitatea fizică constantă şi o dietă echilibrată, reprezintă cel mai eficient instrument în ma­nagementul FGNA şi al DZT2. De asemenea, agenţii anti­dia­be­tici, precum metforminul şi tiazolidindionele, îmbunătăţesc sen­si­bi­li­ta­tea la insulină şi scad gradul de steatoză hepatică.
 

Introducere

Boala ficatului gras nonalcoolic (FGNA) reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial, fiind o importantă sursă de morbiditate şi mortalitate în rândul populaţiei. Prevalenţa acestei boli este într-o continuă creştere, la ora actuală fiind considerată cea mai frecventă cauză de boală hepatică cronică din lume. În plus, până în anul 2030 se prefigurează că va deveni principala cauză de transplant hepatic(1). Creşterea prevalenţei FGNA este cauzată de intersectarea epidemiologică şi fiziopatologică cu componentele sindromului metabolic, în special cu obezitatea centrală, diabetul zaharat de tip 2 (DZT2) şi dislipidemia(2). La această creştere a contribuit în principal schimbarea dramatică a stilului de viaţă din ultimul deceniu, respectiv sedentarismul şi die­ta necorespunzătoare, statusul metabolic al populaţiei din ţările industrializate fiind afectat în mod radical. În anul 2016, Organizaţia Mondială a Sănătăţii estima prevalenţa globală a FGNA ca fiind de aproximativ 25%(3). În acelaşi timp, aproximativ 70-80% din pacienţii cu DZT2 prezintă şi FGNA. Din cauza acestei asocieri, cu multiple mecanisme fiziopatologice care se intersectează şi cu numeroase complicaţii ce apar în evoluţia acestei asfecţiuni, dar şi a lipsei unui tratament ţintit, FGNA reprezintă un subiect intens dezbătut în zilele noastre. În acest context, lucrarea de faţă îşi propune să sumarizeze interacţiunile fiziopatologice dintre ficatul gras nonalcoolic şi diabetul zaharat de tip 2, precum şi principalele opţiuni de tratament la ora actuală.

Materiale şi metodă

Am efectuat o recenzie sistematică a celor mai actuale date din literatură care au evaluat asocierile fiziopatologice dintre FGNA şi DZT2, precum şi opţiunile de tratament ale acestei asocieri. Astfel, am căutat pe principalele motoare de cercetare ştiinţifică, până la data de 31 ianuarie 2023, folosind următoarele cuvinte-cheie: „ficat gras nonalcoolic”, „diabet zaharat tip 2”, „sindrom metabolic”, „obezitate”.

Rezultate

Definiţie şi epidemiologie

Interesul pentru boala ficatului gras nonalcoolic a apărut în urmă cu trei decade, când a fost pentru prima dată descrisă de Ludwig et al., la momentul respectiv această afecţiune fiind înţeleasă precar şi fără a avea un nume atribuit(4). De-a lungul timpului, FGNA a devenit cea mai frecventă cauză de boală hepatică cronică în ţările industrializate, cu o prevalenţă globală raportată de la 6% până la 35%(5).

FGNA reprezintă o afecţiune clinico-patologică definită clasic prin acumularea grăsoasă în peste 5% dintre hepatocite, întâlnită la pacienţii neconsumatori de băuturi alcoolice, cu un spectru fiziopatologic ce cuprinde mai multe entităţi distincte din punct de vedere clinic şi histologic. Steatoza simplă (SS) este definită prin acumularea de trigliceride în interiorul hepatocitelor, afecţiune de obicei benignă, cu poteţial evolutiv scăzut spre formele avansate. Steatohepatita nonalcoolică (SHNA) presupune inflamaţie hepatică lobulară, balonizarea hepatocitelor, uneori un grad scăzut de fibroză, cu potenţial evolutiv crescut spre fibroză avansată, ciroză şi carcinom hepatocelular(6).

În ultimele decade, schimbarea dramatică a stilului de viaţă în ceea ce priveşte alimentaţia a contribuit la creşterea ratei de obezitate şi, implicit, a apariţiei FGNA. În Statele Unite ale Americii, prevalenţa obezităţii atinge 30-38%. În Europa, prevalenţa medie este de 25-26%, cu o variabilitate mare în funcţie de regiunea geografică a fiecărei populaţii. Pe continentul african, prevalenţa este estimată la aproximativ 13%, pe când în Statele Unite ale Americii prevalenţa acestei afecţiuni este de peste 30%(7).

Creşterea prevalenţei FGNA din ultimul deceniu este cauzată de asocierea strânsă cu DZT2, cu obezitatea centrală şi rezistenţa la insulină, dar şi cu sindromul metabolic. Prevalenţa globală a DZT2 a fost estimată la 8,5% în anul 2016 de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii(3). Dintre pacienţii diabetici, 70-80% prezintă FGNA(8). Aşadar, de cele mai multe ori, cele două afecţiuni coexistă şi acţionează în mod sinergic.

Până în anul 1990, lumea ştiinţifică a considerat relaţia dintre FGNA şi DZT2 unidirecţională, steatoza hepatică reprezentând rezultatul insulinorezistenţei şi al statusului diabetic. Rezultatele unui studiu realizat pe un interval de cinci ani, care a inclus peste 30000 de participanţi, au fost recent publicate şi au demonstrat faptul că steatoza hepatică poate precede şi determina în mod direct rezistenţa la insulină şi, ulterior, diabet zaharat. Aşadar, relaţia dintre ficatul gras nonalcoolic şi diabetul zaharat de tip 2 este bidirecţională(9).

Diabetul zaharat de tip 2 – consecinţă a ficatului gras nonalcoolic

Complexitatea interacţiunilor dintre acumularea hepatică de ţesut lipidic, adipozitatea periviscerală şi rezistenţa la insulină face ca mecanismele prin care FGNA creşte riscul apariţiei DZT2 să fie dificil de înţeles.

În FGNA, rezistenţa la insulină este prezentă la nivelul muşchilor striaţi, ficatului şi al ţesutului adipos. Drept consecinţă, producţia hepatică de glucoză şi lipoliza ţesutului adipos sunt supresate doar într-o mică măsură de către insulină, fapt ce conduce la creşterea glicemiei bazale şi a concentraţiei acizilor graşi liberi plasmatici. În condiţiile insulinorezistenţei este necesară o concentraţie mai mare de insulină pentru a obţine aceleaşi efecte metabolice, respectiv captarea glucozei la nivel muscular şi supresia lipolizei. Insulinorezistenţa afectează în acelaşi timp şi toleranţa la glucoză, pacienţii având nevoie de o concentraţie de insulină mai mare postprandial pentru a combate hiperglicemia. Aşadar, în condiţiile date de insulinorezistenţă, celulele beta pancreatice sunt suprastimulate, acest mecanism ducând într-un final la disfuncţia acestora şi, în timp, la reducerea masei celulare pancreatice. Acest întreg proces are ca rezultat hiperglicemia şi apariţia diabetului zaharat de tip 2(10).

De asemenea, FGNA este asociat cu alterarea metabolismului lipidic şi glucidic. Ficatul reprezintă sediul principal al producerii glucozei în condiţiile date de lipsa aportului caloric. Glucoza este sintetizată prin intermediul glicogenolizei (hidroliza glicogenului depozitat postprandial) sau al gluconeogenezei (glucoza este sintetizată din aminoacizi, glicerol sau acid lactic). Producţia endogenă a glucozei este regulată de hormonii pancreatici, respectiv insulina şi glucagonul, care menţin valorile glicemice într-un interval optim. La pacienţii cu steatoză hepatică, producţia glucozei în perioada de post caloric, în mod particular prin gluconeogeneză, este crescută, în ciuda nivelului ridicat al insulinei, determinând un status hiperglicemic permanent. Glucagonul stimulează gluconeogeneza şi glicogenoliza, pe când insulina determină supresia producerii hepatice de glucoză, cu precădere a gluconeogenezei(10). Atât pacienţii cu FGNA, cât şi cei cu diabet zaharat prezintă rezistenţă hepatică la insulină. Excesul de substrat gluconeogenetic este folosit în formarea de novo a glicerolului, prin gliceroneogeneză, care la rândul lui intră în procesul de sinteză a trigliceridelor. Lipogeneza de novo este caracterizată de sinteza acizilor graşi din unităţi de acetil-CoA derivate în principal din catabolismul carbohidraţilor proveniţi din alimentaţie. Dieta bogată în carbohidraţi, alături de hiperinsulinemie, stimulează activitatea enzimelor ce mediază lipogeneza la nivel hepatic, sinteza acizilor graşi şi secreţia lipoproteinelor cu densitate foarte mică (very low-density lipoproteins; VLDL). Lipotoxicitatea acizilor graşi saturaţi îşi exercită efectul nu doar în celulele hepatice, ci şi în celulele beta pancreatice, celulele endoteliale, muşchiul scheletic şi cardiomiocite(11).

Indivizii cu FGNA au tendinţa la acumulare ectopică de ţesut adipos nu numai la nivelul ficatului şi muşchilor scheletici, ci şi intrapancreatic, ceea ce determină disfuncţie beta-celulară. Un studiu recent a demonstrat că, odată cu scăderea procentajului de ţesut adipos la nivel hepatic şi pancreatic, se îmbunătăţesc atât controlul glicemic, cât şi funcţia celulelor beta la pacienţii diabetici(12). Ţesutul adipos în exces este supus proceselor inflamatorii care iniţiază o cascadă de citokine cu efect proinflamator implicate în dezvoltarea rezistenţei la insulină şi a diabetului zaharat de tip 2. Având în vedere că ficatul este principalul organ în care are loc acumularea ectopică a ţesutului adipos, acizii graşi liberi ajunşi la acest nivel vor stimula insulinorezistenţa prin determinarea instabilităţii lizozomale şi secreţia mai multor citokine cu efect proinflamator. Ca mecanism compensator, hepatocitele cresc beta-oxidarea acizilor graşi, iar supraîncărcarea lipidică va altera capacitatea antioxidantă mitocondrială(12). Aceste procese determină apariţia stresului oxidativ şi, într-un final, agravarea insulinorezistenţei. Aşadar, interacţiunea dintre acumularea hepatică de ţesut lipidic şi rezistenţa la insulină realizează un cerc vicios care dezvoltă şi întreţine atât FGNA, cât şi diabetul zaharat de tip 2.

Ficatul gras nonalcoolic – consecinţă a diabetului zaharat de tip 2

Diabetul zaharat de tip 2 este cel mai puternic predictor clinic al progresiei steatozei simple către steatohepatită nonalcoolică, ciroză şi chiar hepatocarcinomă(9). Estimările curente apreciază că între 20% şi 30% dintre pacienţii cu FGNA dezvoltă steatohepatită, stadiu ce precede apariţia fibrozei avansate. Prezenţa DZT2 creşte riscul progresiei bolii către acest stadiu de două până la trei ori(13).

La pacienţii cu DZT2, lipogeneza este crescută, iar oxidarea acizilor graşi, precum şi secreţia trigliceridelor sub forma lipoproteinelor cu densitate foarte mică au o activitate scăzută. În plus, insulinorezistenţa periferică creşte eliberarea acizilor graşi de la nivelul ţesutului adipos, aceştia fiind preluaţi de către hepatocite. Iniţial, acumularea hepatică a lipidelor reprezintă un mecanism adaptativ la stresul metabolic, dat de acizii graşi liberi circulanţi. Ulterior, fluxul continuu de acizi graşi liberi la nivel hepatic activează o serie de căi proinflamatorii care au ca rezultat creşterea intracelulară a cantităţii de trigliceride(14). Ca rezultat, concentraţia crescută de acizi graşi (predominant, acidul palmitic), de colesterol, lizofosfatidilcolină şi ceramide contribuie la inducerea inflamaţiei şi fibrozei hepatice. Lipotoxicitatea este asociată cu rezistenţa periferică la insulină, sinteza hepatică de glucoză şi cu gluconeogeneza. Toate aceste mecanisme au ca rezultat hiperglicemia, disfuncţia celulară pancreatică şi alterarea secreţiei de insulină(14).

În plus, excesul de acizi graşi liberi de la nivel intracelular promovează disfuncţia mitocondrială, stresul oxidativ şi decuplarea fosforilării oxidative, toate acestea reprezentând factori declanşatori ai deteriorării şi apop­tozei celulare. Mai mult, la pacienţii diabetici, eliberarea mediatorilor proinflamatori de la nivelul ţesutului adipos, precum şi prezenţa endotoxinelor derivate de la nivelul microbiotei intestinale activează celulele hepatice Kupffer şi stimulează secreţia IL-1b, IL-6 şi a TNF-a la nivel hepatic. Injuria hepatocelulară secundară duce la activarea celulelor stelate şi la dezvoltarea depozitelor de colagen(14).

Tratament

Tratamentul igieno-dietetic reprezintă pilonul prin­ci­pal pe care se bazează tratamentul destinat pa­cien­ţi­lor cu ficat gras nonalcoolic şi diabet zaharat de tip 2. Scă­derea în greutate cu aproximativ 5% din greutatea cor­porală atrage după sine îmbunătăţirea profilului metabolic şi ajută la reducerea conţinutului grăsos de la nivel hepatic. Pierderea a peste 7-10% din greutatea corporală are un impact pozitiv şi semnificativ asupra îmbunătăţirii aspectului histologic, cu scăderea inflamaţiei hepatocitare şi a necrozei(15). În plus, majoritatea studiilor au demonstrat faptul că schimbarea stilului de viaţă este însoţită de ameliorarea bolilor cardiovasculare, a profilului lipidic seric şi a rezistenţei la insulină(16,17).

Dieta mediteraneeană este recomandată, aceasta constând într-un aport crescut de proteine (1,2-1,5 g/kgc zilnic) şi un aport scăzut de carbohidraţi. S-a demonstrat cu ajutorul spectroscopiei prin rezonanţă magnetică că aceasta reduce conţinutul lipidic de la nivel intrahepatic, comparativ cu o dietă bogată în carbohidraţi(18). De asemenea, este recomandat un deficit caloric zilnic de 500-1000 kcal pentru o scădere în greutate cu 500-1000 grame pe săptămână. Alimentele şi băuturile cu un conţinut bogat în fructoză/glucoză şi acizi graşi nesaturaţi nu sunt recomandate. Aportul de alcool trebuie să fie sub limita-prag de 30 de grame pentru bărbaţi şi 20 de grame pentru femei(18).

Activitatea fizică de intensitate moderată, precum mersul alert sau ciclismul staţionar, cu durată de 150-200 de minute pe săptămână, fragmentată în trei-cinci sesiuni de activitate, şi antrenamentul de rezistenţă cu durata de 45 de minute, câte trei sesiuni pe săptămână, aduc rezultate benefice şi semnificative asupra evoluţiei steatozei hepatice. S-a descris că doar efectuarea exerciţiului fizic, fără a fi asociat cu o dietă corespunzătoare, are efecte benefice asupra încărcării grase a hepatocitelor(18).

În ultimii ani au fost introduşi în schema de tratament agenţi farmacologici utili în combaterea obezităţii. Aceştia sunt indicaţi pacienţilor care nu reuşesc să ajungă la o greutate corporală optimă prin intermediul dietei şi al exerciţiului fizic. Medicamentele aprobate sunt: lorcaserinul, combinaţia dintre topiramat şi fentermină, combinaţia dintre neltrexonă şi bupropion(19). Chirurgia bariatrică este indicată pacienţilor care prezintă SHNA necomplicată cu ciroză şi care sunt neresponsivi la tratamentul igieno-dietetic şi farmacologic. Regresia modificărilor histologice din cadrul SHNA a fost observată la aproximativ 85% dintre aceşti pacienţi, cu reducerea inflamaţiei şi a fibrozei la 37%, respectiv 20% dintre ei. De asemenea, prevalenţa sindromului metabolic a fost redusă de la 70% la 14% în rândul celor supuşi intervenţiei(19).

Din cauza faptului că NAFLD este asociat frecvent cu disfuncţii ale sindromului metabolic, este important ca toate componentele acestuia să fie tratate. Aşadar, majoritatea eforturilor au fost îndreptate către tratamentul obezităţii, al DZT2, al hipertensiunii şi al dislipidemiei.

În ceea ce priveşte tratamentul patogenic al FGNA, mecanismele precise care duc la progresia steatozei hepatice către steatohepatită nu sunt încă înţelese pe deplin. Cu toate acestea, la ora actuală există terapii farmacologice care sunt direcţionate în mod specific către elementele implicate în căile patogenice ale FGNA, precum rezistenţa la insulină, stresul oxidativ, citokinele proinflamatorii, apoptoza celulară sau microbiota intestinală(20).

Medicaţia antidiabetică are ca scop controlul nivelului glicemic, acesta reprezentând prima ţintă terapeutică în tratarea FGNA asociat diabetului zaharat de tip 2. Agenţii care cresc sensibilitatea la insulină, precum biguanidele, cu metforminul ca reprezentant principal din această clasă, sunt folosiţi în prima linie în tratamentul diabetului zaharat. Efectul lor se exercită prin scăderea rezistenţei la insulină la nivel hepatic şi periferic, prin reducerea gluconeogenezei, a lipogenezei şi prin beta-oxidarea acizilor graşi; astfel, scade absorbţia glucozei, dar şi nivelul seric al lipidelor, respectiv al lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL-C) şi al hemoglobinei glicozilate. Cu toate acestea, biguanidele nu produc o ameliorare semnificativă din punct de vedere histologic, dar a fost descris în studii de specialitate că metforminul scade riscul de dezvoltare a hepatocarcinomului la pacienţii diabetici cu SHNA(20). Tiazolidindionele, altă clasă de agenţi ce cresc sensibilitatea la insulină, sunt agonişti ai PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Activarea acestui receptor are ca răspuns scăderea rezistenţei la insulină, controlul glicemic şi ameliorarea disfuncţiei metabolismului lipidic prin redistribuirea excesului de grăsimi acumulate la nivel hepatic. De menţionat este şi pioglitazona, cu care s-au descris efecte benefice, precum scăderea lipotoxicităţii, a inflamaţiei la nivelul ţesutului adipos şi creşterea nivelului adiponectinei. În plus, din punct de vedere histologic, scade gradul steatozei hepatice şi al necroinflamaţiei, fără a avea efecte asupra fibrozei(21).

Terapia antidiabetică bazată pe incretine, respectiv analogii GLP-1 (glucagon-like peptide-1), are ca efect scăderea nivelului glucozei serice prin stimularea secreţiei insulinei şi reducerea postprandială a glucagonului seric, iar prin acţiunea lor directă de la nivelul sistemului nervos central scade apetitul. Liraglutidul, prin acţiunea sa de ameliorare a rezistenţei la insulină, induce scăderea în greutate şi îmbunătăţeşte valorile transaminazelor, dar şi aspectul histologic al ficatului(22,23).

Inhibitorii de SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) acţionează pe tubul proximal al nefronului, determinând inhibiţia reabsorbţiei glucozei la acest nivel, cu reducerea secundară a concentraţiei plasmatice a acesteia. Efectul se manifestă prin favorizarea scăderii în greutate din cauza pierderii calorice, dar şi a poliuriei secundare glicozuriei(24).

Inhibitorii de DDP-IV (dipeptidyl peptidase IV) sunt agenţi terapeutici care blochează acţiunea dipeptidil peptidazei IV, enzimă care are concentraţii ridicate la pacienţii cu SHNA şi care degradează incretinele, res­pectiv GLP-1. Actualmente, este o medicaţie adjuvantă des prescrisă pacienţilor diabetici care asociază FGNA, deoarece au fost descrise efecte benefice, precum scăderea nivelului alanin-aminotransferazei (ALT), aspartat-aminotransferezi (AST) şi al HbA1c(24).

Medicaţia hipolipemiantă are un rol important în schema terapeutică a pacienţilor diabetici cu FGNA, deoarece scade riscul cardiovascular. Statinele (inhibitori ai HMG-CoA reductazei hepatice) şi ezetimibul (inhibitor al absorbţiei colesterolului la nivel intestinal) reduc concentraţia serică a colesterolului(25). Cu toate că statinele au un efect toxic pentru ficat şi ţesutul muscular, acestea sunt considerate sigure pentru aceşti pacienţi, fiind evitate doar în cazul cirozei decompensate. Fibraţii şi acizii graşi polinesaturaţi de tip omega-3 activează receptorii PPAR-a şi astfel cresc nivelul HDL şi scad nivelul LDL şi al trigliceridelor(25)

Medicaţia antihipertensivă este reprezentată de inhibitorii enzimei de conversie şi de blocanţi ai re­cep­to­rilor angiotensinei II, respectiv sartanii. Sartanii reduc activitatea fibroblastelor şi fibroza hepatică, prin inhibarea activării celulelor stelate care exprimă re­cep­tori pentru angiotensină(24).

Medicaţia antioxidantă include vitamina E, silimarina şi N-acetilcisteina. Vitamina E are cele mai multe dovezi pentru utilizarea la pacienţii cu FGNA şi este recomandată în acest sens. Studiul PIVENS a comparat tratamentul cu pioglitazonă (30 mg/zi) şi vitamina E (800 UI pe zi) versus placebo într-un lot de 247 de pacienţi nondiabetici cu SHNA timp de doi ani, descriind scăderea gradului de steatoză hepatică, al inflamaţiei, dar nu şi cel al fibrozei(21).

Concluzii

Această recenzie aduce dovezi în favoarea faptului că relaţia dintre FGNA şi DZT2 este una bidirecţională, sinergică. Cu toate că sunt necesare studii ulterioare pentru a trage o concluzie definitivă, argumente­le aduse subliniază importanţa asocierii acestor două afecţiuni în ceea ce priveşte raţionamentul clinic, diagnosticul precoce, precum şi managementul pa­cien­ţilor.

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

sigla CC-BY

 

Bibliografie

  1. Huang YT, Chang CB, Yeh CJ, Lin G, Huang HJ, Wang CC, et al. Diagnostic accuracy of 3.0T diffusion-weighted MRI for patients with uterine carci­no­sarcoma: Assessment of tumor extent and lymphatic metastasis. J Magn Reson Imaging. 2018;10.1002/jmri.25981. doi:10.1002/jmri.25981.

  2. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11-20.

  3. WHO. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Global report on diabetes. 2016.

  4. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55(7):434-8.

  5. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84.

  6. Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Global Perspectives on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology. 2019;69(6):2672-82.

  7. Younossi ZM, Yilmaz Y, Yu ML, et al. Clinical and Patient-Reported Outcomes from Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Across the World: Data from the Global Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)/ Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Registry. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(10):2296-2306.e6. doi:10.1016/j.cgh.2021.11.004.

  8. Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. J Hepatol. 2019;70(3):531-44.

  9. Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, Paik JM, Srishord M, Fukui N, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793-801.

  10. Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(1):32-42.

  11. Targher G, Tilg H, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(7):578-88.

  12. Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options. JHEP Rep. 2019;1(4):312-28.

  13. Kabarra K, Golabi P, Younossi ZM. Nonalcoholic steatohepatitis: global impact and clinical consequences. Endocr Connect. 2021;10(10):R240-R7.

  14. Xia MF, Bian H, Gao X. NAFLD and Diabetes: Two Sides of the Same Coin? Rationale for Gene-Based Personalized NAFLD Treatment. Front Pharmacol. 2019;10:877.

  15. Barb D, Repetto EM, Stokes ME, Shankar SS, Cusi K. Type 2 diabetes mellitus increases the risk of hepatic fibrosis in individuals with obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Obesity (Silver Spring). 2021;29(11):1950-60.

  16. Adams LA, Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgrad Med J. 2006;82(967):315-22.

  17. Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S47-64.

  18. Hallsworth K, Adams LA. Lifestyle modification in NAFLD/NASH: Facts and figures. JHEP Rep. 2019;1(6):468-79.

  19. Bauer KC, Littlejohn PT, Ayala V, Creus-Cuadros A, Finlay BB. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Gut-Liver Axis: Exploring an Undernutrition Perspective. Gastroenterology. 2022;162(7):1858-75 e2.

  20. Oh MK, Winn J, Poordad F. Review article: diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(5):503-22.

  21. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675-85.

  22. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679-90.

  23. Marra F, Lotersztajn S. Pathophysiology of NASH: perspectives for a targeted treatment. Curr Pharm Des. 2013;19(29):5250-69.

  24. Alkhouri N, Poordad F, Lawitz E. Management of nonalcoholic fatty liver disease: Lessons learned from type 2 diabetes. Hepatol Commun. 2018;2(7):778-85.

  25. Katsiki N, Mikhailidis DP, Mantzoros CS. Non-alcoholic fatty liver disease and dyslipidemia: An update. Metabolism. 2016;65(8):1109-23.

Articole din ediţiile anterioare

TEMA EDIŢIEI: CARDIOLOGIE | Ediţia 1 157 / 2024

Metode de determinare a masei adipoase a organismului

Mihaela Daniela Baltă, Rodica Tănăsescu, Loredana Piloff

Excesul de greutate şi obezitatea reprezintă o problemă im­por­tan­tă ce afectează sănătatea populaţiilor din întreaga lu­me. Obezitatea de tip abd...

29 martie 2024
SUPLIMENT HTA | Ediţia 2 / 2016

Hipertensiunea arterială la copii și adolescenţi

Mihai Gafencu, Adela Emandi-Chiriță, Maria Puiu, Ioana Simina-Jurca, Gabriela Doros

Actualmente, cercetarea hipertensiunii arteriale (HTA) în rândul copiilor și adolescenților prezintă un interes crescând, motivat de implicarea HTA...

06 februarie 2016
SUPLIMENT DIABET | Ediţia 3 117 / 2017

Prevenţia diabetului zaharat de tip 2

Daciana Toma

Diabetul zaharat de tip 2 (DZ2) este o boală cronică a cărei pre­va­lență este în creștere, reprezentând una dintre cele patru boli cronice ne­tran...

19 mai 2017
SUPLIMENT | Ediţia 1 139 / 2021

Obezitatea în sarcină şi consilierea antenatală dintr-o perspectivă multidisciplinară

Teodora Onciu, Remus Şipoş, Claudiu Mărginean

Trendul ascendent al răspândirii obezităţii în ultimul secol a adus cu sine creşterea incidenţei bolilor cardiovasculare, me­ta­bo­lice şi, inevita...

03 martie 2021