Legătura complexă dintre ficatul gras nonalcoolic şi diabetul zaharat de tip 2

Introducere

Boala ficatului gras nonalcoolic (FGNA) reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial, fiind o importantă sursă de morbiditate şi mortalitate în rândul populaţiei. Prevalenţa acestei boli este într-o continuă creştere, la ora actuală fiind considerată cea mai frecventă cauză de boală hepatică cronică din lume. În plus, până în anul 2030 se prefigurează că va deveni principala cauză de transplant hepatic⁽¹⁾. Creşterea prevalenţei FGNA este cauzată de intersectarea epidemiologică şi fiziopatologică cu componentele sindromului metabolic, în special cu obezitatea centrală, diabetul zaharat de tip 2 (DZT2) şi dislipidemia⁽²⁾. La această creştere a contribuit în principal schimbarea dramatică a stilului de viaţă din ultimul deceniu, respectiv sedentarismul şi die­ta necorespunzătoare, statusul metabolic al populaţiei din ţările industrializate fiind afectat în mod radical. În anul 2016, Organizaţia Mondială a Sănătăţii estima prevalenţa globală a FGNA ca fiind de aproximativ 25%⁽³⁾. În acelaşi timp, aproximativ 70-80% din pacienţii cu DZT2 prezintă şi FGNA. Din cauza acestei asocieri, cu multiple mecanisme fiziopatologice care se intersectează şi cu numeroase complicaţii ce apar în evoluţia acestei asfecţiuni, dar şi a lipsei unui tratament ţintit, FGNA reprezintă un subiect intens dezbătut în zilele noastre. În acest context, lucrarea de faţă îşi propune să sumarizeze interacţiunile fiziopatologice dintre ficatul gras nonalcoolic şi diabetul zaharat de tip 2, precum şi principalele opţiuni de tratament la ora actuală.

Materiale şi metodă

Am efectuat o recenzie sistematică a celor mai actuale date din literatură care au evaluat asocierile fiziopatologice dintre FGNA şi DZT2, precum şi opţiunile de tratament ale acestei asocieri. Astfel, am căutat pe principalele motoare de cercetare ştiinţifică, până la data de 31 ianuarie 2023, folosind următoarele cuvinte-cheie: „ficat gras nonalcoolic”, „diabet zaharat tip 2”, „sindrom metabolic”, „obezitate”.

Rezultate

Definiţie şi epidemiologie

Interesul pentru boala ficatului gras nonalcoolic a apărut în urmă cu trei decade, când a fost pentru prima dată descrisă de Ludwig et al., la momentul respectiv această afecţiune fiind înţeleasă precar şi fără a avea un nume atribuit⁽⁴⁾. De-a lungul timpului, FGNA a devenit cea mai frecventă cauză de boală hepatică cronică în ţările industrializate, cu o prevalenţă globală raportată de la 6% până la 35%⁽⁵⁾.

FGNA reprezintă o afecţiune clinico-patologică definită clasic prin acumularea grăsoasă în peste 5% dintre hepatocite, întâlnită la pacienţii neconsumatori de băuturi alcoolice, cu un spectru fiziopatologic ce cuprinde mai multe entităţi distincte din punct de vedere clinic şi histologic. Steatoza simplă (SS) este definită prin acumularea de trigliceride în interiorul hepatocitelor, afecţiune de obicei benignă, cu poteţial evolutiv scăzut spre formele avansate. Steatohepatita nonalcoolică (SHNA) presupune inflamaţie hepatică lobulară, balonizarea hepatocitelor, uneori un grad scăzut de fibroză, cu potenţial evolutiv crescut spre fibroză avansată, ciroză şi carcinom hepatocelular⁽⁶⁾.

În ultimele decade, schimbarea dramatică a stilului de viaţă în ceea ce priveşte alimentaţia a contribuit la creşterea ratei de obezitate şi, implicit, a apariţiei FGNA. În Statele Unite ale Americii, prevalenţa obezităţii atinge 30-38%. În Europa, prevalenţa medie este de 25-26%, cu o variabilitate mare în funcţie de regiunea geografică a fiecărei populaţii. Pe continentul african, prevalenţa este estimată la aproximativ 13%, pe când în Statele Unite ale Americii prevalenţa acestei afecţiuni este de peste 30%⁽⁷⁾.

Creşterea prevalenţei FGNA din ultimul deceniu este cauzată de asocierea strânsă cu DZT2, cu obezitatea centrală şi rezistenţa la insulină, dar şi cu sindromul metabolic. Prevalenţa globală a DZT2 a fost estimată la 8,5% în anul 2016 de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii⁽³⁾. Dintre pacienţii diabetici, 70-80% prezintă FGNA⁽⁸⁾. Aşadar, de cele mai multe ori, cele două afecţiuni coexistă şi acţionează în mod sinergic.

Până în anul 1990, lumea ştiinţifică a considerat relaţia dintre FGNA şi DZT2 unidirecţională, steatoza hepatică reprezentând rezultatul insulinorezistenţei şi al statusului diabetic. Rezultatele unui studiu realizat pe un interval de cinci ani, care a inclus peste 30000 de participanţi, au fost recent publicate şi au demonstrat faptul că steatoza hepatică poate precede şi determina în mod direct rezistenţa la insulină şi, ulterior, diabet zaharat. Aşadar, relaţia dintre ficatul gras nonalcoolic şi diabetul zaharat de tip 2 este bidirecţională⁽⁹⁾.

Diabetul zaharat de tip 2 – consecinţă a ficatului gras nonalcoolic

Complexitatea interacţiunilor dintre acumularea hepatică de ţesut lipidic, adipozitatea periviscerală şi rezistenţa la insulină face ca mecanismele prin care FGNA creşte riscul apariţiei DZT2 să fie dificil de înţeles.

În FGNA, rezistenţa la insulină este prezentă la nivelul muşchilor striaţi, ficatului şi al ţesutului adipos. Drept consecinţă, producţia hepatică de glucoză şi lipoliza ţesutului adipos sunt supresate doar într-o mică măsură de către insulină, fapt ce conduce la creşterea glicemiei bazale şi a concentraţiei acizilor graşi liberi plasmatici. În condiţiile insulinorezistenţei este necesară o concentraţie mai mare de insulină pentru a obţine aceleaşi efecte metabolice, respectiv captarea glucozei la nivel muscular şi supresia lipolizei. Insulinorezistenţa afectează în acelaşi timp şi toleranţa la glucoză, pacienţii având nevoie de o concentraţie de insulină mai mare postprandial pentru a combate hiperglicemia. Aşadar, în condiţiile date de insulinorezistenţă, celulele beta pancreatice sunt suprastimulate, acest mecanism ducând într-un final la disfuncţia acestora şi, în timp, la reducerea masei celulare pancreatice. Acest întreg proces are ca rezultat hiperglicemia şi apariţia diabetului zaharat de tip 2⁽¹⁰⁾.

De asemenea, FGNA este asociat cu alterarea metabolismului lipidic şi glucidic. Ficatul reprezintă sediul principal al producerii glucozei în condiţiile date de lipsa aportului caloric. Glucoza este sintetizată prin intermediul glicogenolizei (hidroliza glicogenului depozitat postprandial) sau al gluconeogenezei (glucoza este sintetizată din aminoacizi, glicerol sau acid lactic). Producţia endogenă a glucozei este regulată de hormonii pancreatici, respectiv insulina şi glucagonul, care menţin valorile glicemice într-un interval optim. La pacienţii cu steatoză hepatică, producţia glucozei în perioada de post caloric, în mod particular prin gluconeogeneză, este crescută, în ciuda nivelului ridicat al insulinei, determinând un status hiperglicemic permanent. Glucagonul stimulează gluconeogeneza şi glicogenoliza, pe când insulina determină supresia producerii hepatice de glucoză, cu precădere a gluconeogenezei⁽¹⁰⁾. Atât pacienţii cu FGNA, cât şi cei cu diabet zaharat prezintă rezistenţă hepatică la insulină. Excesul de substrat gluconeogenetic este folosit în formarea de novo a glicerolului, prin gliceroneogeneză, care la rândul lui intră în procesul de sinteză a trigliceridelor. Lipogeneza de novo este caracterizată de sinteza acizilor graşi din unităţi de acetil-CoA derivate în principal din catabolismul carbohidraţilor proveniţi din alimentaţie. Dieta bogată în carbohidraţi, alături de hiperinsulinemie, stimulează activitatea enzimelor ce mediază lipogeneza la nivel hepatic, sinteza acizilor graşi şi secreţia lipoproteinelor cu densitate foarte mică (very low-density lipoproteins; VLDL). Lipotoxicitatea acizilor graşi saturaţi îşi exercită efectul nu doar în celulele hepatice, ci şi în celulele beta pancreatice, celulele endoteliale, muşchiul scheletic şi cardiomiocite⁽¹¹⁾.

Indivizii cu FGNA au tendinţa la acumulare ectopică de ţesut adipos nu numai la nivelul ficatului şi muşchilor scheletici, ci şi intrapancreatic, ceea ce determină disfuncţie beta-celulară. Un studiu recent a demonstrat că, odată cu scăderea procentajului de ţesut adipos la nivel hepatic şi pancreatic, se îmbunătăţesc atât controlul glicemic, cât şi funcţia celulelor beta la pacienţii diabetici⁽¹²⁾. Ţesutul adipos în exces este supus proceselor inflamatorii care iniţiază o cascadă de citokine cu efect proinflamator implicate în dezvoltarea rezistenţei la insulină şi a diabetului zaharat de tip 2. Având în vedere că ficatul este principalul organ în care are loc acumularea ectopică a ţesutului adipos, acizii graşi liberi ajunşi la acest nivel vor stimula insulinorezistenţa prin determinarea instabilităţii lizozomale şi secreţia mai multor citokine cu efect proinflamator. Ca mecanism compensator, hepatocitele cresc beta-oxidarea acizilor graşi, iar supraîncărcarea lipidică va altera capacitatea antioxidantă mitocondrială⁽¹²⁾. Aceste procese determină apariţia stresului oxidativ şi, într-un final, agravarea insulinorezistenţei. Aşadar, interacţiunea dintre acumularea hepatică de ţesut lipidic şi rezistenţa la insulină realizează un cerc vicios care dezvoltă şi întreţine atât FGNA, cât şi diabetul zaharat de tip 2.

Ficatul gras nonalcoolic – consecinţă a diabetului zaharat de tip 2

Diabetul zaharat de tip 2 este cel mai puternic predictor clinic al progresiei steatozei simple către steatohepatită nonalcoolică, ciroză şi chiar hepatocarcinomă⁽⁹⁾. Estimările curente apreciază că între 20% şi 30% dintre pacienţii cu FGNA dezvoltă steatohepatită, stadiu ce precede apariţia fibrozei avansate. Prezenţa DZT2 creşte riscul progresiei bolii către acest stadiu de două până la trei ori⁽¹³⁾.

La pacienţii cu DZT2, lipogeneza este crescută, iar oxidarea acizilor graşi, precum şi secreţia trigliceridelor sub forma lipoproteinelor cu densitate foarte mică au o activitate scăzută. În plus, insulinorezistenţa periferică creşte eliberarea acizilor graşi de la nivelul ţesutului adipos, aceştia fiind preluaţi de către hepatocite. Iniţial, acumularea hepatică a lipidelor reprezintă un mecanism adaptativ la stresul metabolic, dat de acizii graşi liberi circulanţi. Ulterior, fluxul continuu de acizi graşi liberi la nivel hepatic activează o serie de căi proinflamatorii care au ca rezultat creşterea intracelulară a cantităţii de trigliceride⁽¹⁴⁾. Ca rezultat, concentraţia crescută de acizi graşi (predominant, acidul palmitic), de colesterol, lizofosfatidilcolină şi ceramide contribuie la inducerea inflamaţiei şi fibrozei hepatice. Lipotoxicitatea este asociată cu rezistenţa periferică la insulină, sinteza hepatică de glucoză şi cu gluconeogeneza. Toate aceste mecanisme au ca rezultat hiperglicemia, disfuncţia celulară pancreatică şi alterarea secreţiei de insulină⁽¹⁴⁾.

În plus, excesul de acizi graşi liberi de la nivel intracelular promovează disfuncţia mitocondrială, stresul oxidativ şi decuplarea fosforilării oxidative, toate acestea reprezentând factori declanşatori ai deteriorării şi apop­tozei celulare. Mai mult, la pacienţii diabetici, eliberarea mediatorilor proinflamatori de la nivelul ţesutului adipos, precum şi prezenţa endotoxinelor derivate de la nivelul microbiotei intestinale activează celulele hepatice Kupffer şi stimulează secreţia IL-1b, IL-6 şi a TNF-a la nivel hepatic. Injuria hepatocelulară secundară duce la activarea celulelor stelate şi la dezvoltarea depozitelor de colagen⁽¹⁴⁾.

Tratament

Tratamentul igieno-dietetic reprezintă pilonul prin­ci­pal pe care se bazează tratamentul destinat pa­cien­ţi­lor cu ficat gras nonalcoolic şi diabet zaharat de tip 2. Scă­derea în greutate cu aproximativ 5% din greutatea cor­porală atrage după sine îmbunătăţirea profilului metabolic şi ajută la reducerea conţinutului grăsos de la nivel hepatic. Pierderea a peste 7-10% din greutatea corporală are un impact pozitiv şi semnificativ asupra îmbunătăţirii aspectului histologic, cu scăderea inflamaţiei hepatocitare şi a necrozei⁽¹⁵⁾. În plus, majoritatea studiilor au demonstrat faptul că schimbarea stilului de viaţă este însoţită de ameliorarea bolilor cardiovasculare, a profilului lipidic seric şi a rezistenţei la insulină^(16,17).

Dieta mediteraneeană este recomandată, aceasta constând într-un aport crescut de proteine (1,2-1,5 g/kgc zilnic) şi un aport scăzut de carbohidraţi. S-a demonstrat cu ajutorul spectroscopiei prin rezonanţă magnetică că aceasta reduce conţinutul lipidic de la nivel intrahepatic, comparativ cu o dietă bogată în carbohidraţi⁽¹⁸⁾. De asemenea, este recomandat un deficit caloric zilnic de 500-1000 kcal pentru o scădere în greutate cu 500-1000 grame pe săptămână. Alimentele şi băuturile cu un conţinut bogat în fructoză/glucoză şi acizi graşi nesaturaţi nu sunt recomandate. Aportul de alcool trebuie să fie sub limita-prag de 30 de grame pentru bărbaţi şi 20 de grame pentru femei⁽¹⁸⁾.

Activitatea fizică de intensitate moderată, precum mersul alert sau ciclismul staţionar, cu durată de 150-200 de minute pe săptămână, fragmentată în trei-cinci sesiuni de activitate, şi antrenamentul de rezistenţă cu durata de 45 de minute, câte trei sesiuni pe săptămână, aduc rezultate benefice şi semnificative asupra evoluţiei steatozei hepatice. S-a descris că doar efectuarea exerciţiului fizic, fără a fi asociat cu o dietă corespunzătoare, are efecte benefice asupra încărcării grase a hepatocitelor⁽¹⁸⁾.

În ultimii ani au fost introduşi în schema de tratament agenţi farmacologici utili în combaterea obezităţii. Aceştia sunt indicaţi pacienţilor care nu reuşesc să ajungă la o greutate corporală optimă prin intermediul dietei şi al exerciţiului fizic. Medicamentele aprobate sunt: lorcaserinul, combinaţia dintre topiramat şi fentermină, combinaţia dintre neltrexonă şi bupropion⁽¹⁹⁾. Chirurgia bariatrică este indicată pacienţilor care prezintă SHNA necomplicată cu ciroză şi care sunt neresponsivi la tratamentul igieno-dietetic şi farmacologic. Regresia modificărilor histologice din cadrul SHNA a fost observată la aproximativ 85% dintre aceşti pacienţi, cu reducerea inflamaţiei şi a fibrozei la 37%, respectiv 20% dintre ei. De asemenea, prevalenţa sindromului metabolic a fost redusă de la 70% la 14% în rândul celor supuşi intervenţiei⁽¹⁹⁾.

Din cauza faptului că NAFLD este asociat frecvent cu disfuncţii ale sindromului metabolic, este important ca toate componentele acestuia să fie tratate. Aşadar, majoritatea eforturilor au fost îndreptate către tratamentul obezităţii, al DZT2, al hipertensiunii şi al dislipidemiei.

În ceea ce priveşte tratamentul patogenic al FGNA, mecanismele precise care duc la progresia steatozei hepatice către steatohepatită nu sunt încă înţelese pe deplin. Cu toate acestea, la ora actuală există terapii farmacologice care sunt direcţionate în mod specific către elementele implicate în căile patogenice ale FGNA, precum rezistenţa la insulină, stresul oxidativ, citokinele proinflamatorii, apoptoza celulară sau microbiota intestinală⁽²⁰⁾.

Medicaţia antidiabetică are ca scop controlul nivelului glicemic, acesta reprezentând prima ţintă terapeutică în tratarea FGNA asociat diabetului zaharat de tip 2. Agenţii care cresc sensibilitatea la insulină, precum biguanidele, cu metforminul ca reprezentant principal din această clasă, sunt folosiţi în prima linie în tratamentul diabetului zaharat. Efectul lor se exercită prin scăderea rezistenţei la insulină la nivel hepatic şi periferic, prin reducerea gluconeogenezei, a lipogenezei şi prin beta-oxidarea acizilor graşi; astfel, scade absorbţia glucozei, dar şi nivelul seric al lipidelor, respectiv al lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL-C) şi al hemoglobinei glicozilate. Cu toate acestea, biguanidele nu produc o ameliorare semnificativă din punct de vedere histologic, dar a fost descris în studii de specialitate că metforminul scade riscul de dezvoltare a hepatocarcinomului la pacienţii diabetici cu SHNA⁽²⁰⁾. Tiazolidindionele, altă clasă de agenţi ce cresc sensibilitatea la insulină, sunt agonişti ai PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Activarea acestui receptor are ca răspuns scăderea rezistenţei la insulină, controlul glicemic şi ameliorarea disfuncţiei metabolismului lipidic prin redistribuirea excesului de grăsimi acumulate la nivel hepatic. De menţionat este şi pioglitazona, cu care s-au descris efecte benefice, precum scăderea lipotoxicităţii, a inflamaţiei la nivelul ţesutului adipos şi creşterea nivelului adiponectinei. În plus, din punct de vedere histologic, scade gradul steatozei hepatice şi al necroinflamaţiei, fără a avea efecte asupra fibrozei⁽²¹⁾.

Terapia antidiabetică bazată pe incretine, respectiv analogii GLP-1 (glucagon-like peptide-1), are ca efect scăderea nivelului glucozei serice prin stimularea secreţiei insulinei şi reducerea postprandială a glucagonului seric, iar prin acţiunea lor directă de la nivelul sistemului nervos central scade apetitul. Liraglutidul, prin acţiunea sa de ameliorare a rezistenţei la insulină, induce scăderea în greutate şi îmbunătăţeşte valorile transaminazelor, dar şi aspectul histologic al ficatului^(22,23).

Inhibitorii de SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) acţionează pe tubul proximal al nefronului, determinând inhibiţia reabsorbţiei glucozei la acest nivel, cu reducerea secundară a concentraţiei plasmatice a acesteia. Efectul se manifestă prin favorizarea scăderii în greutate din cauza pierderii calorice, dar şi a poliuriei secundare glicozuriei⁽²⁴⁾.

Inhibitorii de DDP-IV (dipeptidyl peptidase IV) sunt agenţi terapeutici care blochează acţiunea dipeptidil peptidazei IV, enzimă care are concentraţii ridicate la pacienţii cu SHNA şi care degradează incretinele, res­pectiv GLP-1. Actualmente, este o medicaţie adjuvantă des prescrisă pacienţilor diabetici care asociază FGNA, deoarece au fost descrise efecte benefice, precum scăderea nivelului alanin-aminotransferazei (ALT), aspartat-aminotransferezi (AST) şi al HbA1c⁽²⁴⁾.

Medicaţia hipolipemiantă are un rol important în schema terapeutică a pacienţilor diabetici cu FGNA, deoarece scade riscul cardiovascular. Statinele (inhibitori ai HMG-CoA reductazei hepatice) şi ezetimibul (inhibitor al absorbţiei colesterolului la nivel intestinal) reduc concentraţia serică a colesterolului⁽²⁵⁾. Cu toate că statinele au un efect toxic pentru ficat şi ţesutul muscular, acestea sunt considerate sigure pentru aceşti pacienţi, fiind evitate doar în cazul cirozei decompensate. Fibraţii şi acizii graşi polinesaturaţi de tip omega-3 activează receptorii PPAR-a şi astfel cresc nivelul HDL şi scad nivelul LDL şi al trigliceridelor⁽²⁵⁾. 

Medicaţia antihipertensivă este reprezentată de inhibitorii enzimei de conversie şi de blocanţi ai re­cep­to­rilor angiotensinei II, respectiv sartanii. Sartanii reduc activitatea fibroblastelor şi fibroza hepatică, prin inhibarea activării celulelor stelate care exprimă re­cep­tori pentru angiotensină⁽²⁴⁾.

Medicaţia antioxidantă include vitamina E, silimarina şi N-acetilcisteina. Vitamina E are cele mai multe dovezi pentru utilizarea la pacienţii cu FGNA şi este recomandată în acest sens. Studiul PIVENS a comparat tratamentul cu pioglitazonă (30 mg/zi) şi vitamina E (800 UI pe zi) versus placebo într-un lot de 247 de pacienţi nondiabetici cu SHNA timp de doi ani, descriind scăderea gradului de steatoză hepatică, al inflamaţiei, dar nu şi cel al fibrozei⁽²¹⁾.

Concluzii

Această recenzie aduce dovezi în favoarea faptului că relaţia dintre FGNA şi DZT2 este una bidirecţională, sinergică. Cu toate că sunt necesare studii ulterioare pentru a trage o concluzie definitivă, argumente­le aduse subliniază importanţa asocierii acestor două afecţiuni în ceea ce priveşte raţionamentul clinic, diagnosticul precoce, precum şi managementul pa­cien­ţilor.

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat