Rolul telomerilor în patogeneza bolilor cardiovasculare – o perspectivă moleculară

Introducere

În ultimele decenii, societatea ştiinţifică a încercat să investigheze rolul potenţialilor biomarkeri în detectarea precoce a bolii aterosclerotice⁽¹⁾. Accentul pus pe citokinele inflamatorii şi pe legătura strânsă dintre acestea şi progresia aterosclerozei, în special la nivelul coronarelor, a dus la abordări diagnostice şi terapeutice inovatoare^(2,3,4,5). Cu toate acestea, chiar şi cu acces la cea mai avansată tehnologie şi la cele mai recente terapii de prevenţie secundară disponibile, incidenţa evenimentelor recurente în urma sindroamelor coronariene acute rămâne inacceptabilă, variind de la 10% la 20% în primele 12 luni^(6,7).

Ca atare, boala aterosclerotică constituie o provocare socioeconomică şi de sănătate la nivel mondial, în timp ce dezvoltarea modalităţilor de detectare precoce a progresiei şi manifestărilor acesteia, cum ar fi boala coronariană, este considerată obligatorie.

Legătura dintre genetică şi ateroscleroză a fost adăugată recent la arsenalul de estimare a progresiei acesteia. Mai precis, unele studii au sugerat că informaţiile din materialul genetic pot fi cel mai specific biomarker pentru predispoziţia unui individ la progresia bolii aterosclerotice şi, de asemenea, pentru prognosticul ei. Acesta ar putea constitui un subiect de cercetare important, deoarece este destul de clar că primele semne de ateroscleroză pot apărea încă din adolescenţă, în timp ce complicaţiile severe apar mai târziu⁽⁸⁾.

Diverse studii au arătat că lungimea secţiunilor terminale ale cromozomilor poate fi foarte diferită şi poate fi asociată liniar cu vârsta şi predispoziţia aterosclerotică. Aceste secvenţe de ADN, care pot fi vizibile la un microscop optic, se numesc telomeri^(9,10). Lungimea telomerilor pare să fie afectată în general de diverse condiţii inflamatorii, de stres şi de anumiţi factori de mediu⁽¹¹⁾. În acest articol, bazându-ne pe analiza rezultatelor cercetărilor ştiinţifice din ultimul timp, vom explora rolul lungimii telomerilor (TL) ca potenţial biomarker în progresia aterosclerozei, precum şi a bolilor cardiovasculare.

Telomerii: proprietăţi şi implicaţii
în patogeneza bolilor cardiovasculare

Telomerii sunt structuri specializate de ADN (TTAGGG)n, repetate în tandem, prezente la capetele fie­cărui cromozom eucariot, cu rolul de a stabiliza integritatea structurii genomului.

Lungimea telomerilor se scurtează progresiv la fiecare diviziune celulară. Inflamaţia şi stresul oxidativ, care sunt implicate ca mecanisme majore ce stau la baza bolilor cardiovasculare, cresc rata de scurtare a telomerilor şi duc la senescenţă celulară. În studiile clinice, factorii de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul, obezitatea, sedentarismul şi hipertensiunea arterială, au fost asociaţi cu lungimea scurtă a telomerilor leucocitelor (LTL)⁽¹²⁾.

Telomeraza şi alte proteine asociate telomerilor sunt necesare pentru a menţine lungimea ADN-ului telomeric. Se consideră că scurtarea telomerilor, dependentă de vârstă în majoritatea celulelor somatice, inclusiv în celulele endoteliale vasculare, celulele musculare netede şi în cardiomiocite, afectează funcţia celulară şi viabilitatea organismului îmbătrânit. Disfuncţia telomerilor apare ca un factor important în patogeneza hipertensiunii, aterosclerozei şi insuficienţei cardiace⁽¹³⁾.

În plus, activitatea scăzută a telomerazei şi lungimea scurtă a telomerilor leucocitelor observate în placa aterosclerotică au fost asociate cu instabilitatea plăcii, deci cu accidentul vascular cerebral sau infarctul miocardic acut⁽¹²⁾.

Îmbătrânirea miocardului, cu scurtarea telomerilor şi acumularea de celule senescente, limitează capacitatea de regenerare a ţesutului, contribuind la insuficienţa cardiacă sistolică sau diastolică. În plus, pacienţii cu defecte ale canalelor ionice ar putea avea un dezechilibru genetic cauzat de scurtarea accelerată a telomerilor legată de stresul oxidativ, care poate provoca ulterior moarte cardiacă subită^(12,13).

Mai multe studii epidemiologice au raportat o asociere a lungimii scurte a telomerilor cu evenimentele majore cardiovasculare^{(14,15,16,17)} şi cu mortalitatea cardiovasculară^(18,19). De exemplu, un studiu privind sănătatea cardiovasculară a raportat că fiecare pereche de kilobaze scurtate din lungimea telomerilor corespunde unui risc de trei ori mai mare de infarct miocardic şi accident vascular cerebral⁽¹⁴⁾. O recenzie sistematică şi o metaanaliză recentă au raportat o asociere pozitivă constantă a scăderii lungimii telomerilor leucocitari cu rezultatele cardiometabolice, unde o scădere a LTL cu o deviaţie standard (SD) a fost asociată în mod semnificativ cu un risc crescut cu 21%, 24% şi 37% de accident vascular cerebral, infarct miocardic (IM) şi, respectiv, diabet zaharat de tip 2⁽¹⁶⁾.

1. Telomerii şi telomeraza

La oameni, telomerii constau în sute până la mii de secvenţe repetitive de (TTAGGG)n la capetele cromozomilor pentru a menţine integritatea genomică. Deoarece replicarea ADN-ului este asimetrică de-a lungul dublului lanţ, o secvenţă de la extremitatea 3’-hidroxilică ar pierde 30-200 de nucleotide la fiecare replicare a ADN-ului în timpul diviziunii celulare, fenomen denumit în mod obişnuit „problema replicării capetelor”. Telomerii furnizează o secvenţă necodantă repetitivă la extremitatea 3’ pentru a preveni pierderea informaţiilor genetice critice în timpul replicării^(20,21).

În plus, telomerii sunt acoperiţi de un complex de şase proteine de acoperire (TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 şi TPP1), cunoscute şi sub numele de „complexul shelterin”⁽²²⁾. Aceste proteine sunt ambalate într-o structură compactă în formă de buclă T (T-loop), ce au rolul de a preveni confundarea telomerilor cu fragmente rupte de ADN, de către mecanismele de deteriorare ale ADN-ului. Prin urmare, telomerii au fost propuşi ca un ceas mitotic care măsoară de câte ori s-a divizat o celulă^{(20,21,22,23)}.

Telomeraza umană este responsabilă de menţinerea şi alungirea TL şi constă în componenta ARN a telomerazei (TERC) şi în transcriptaza inversă a telomerazei (TERT), componenta catalitică. TERT utilizează TERC drept şablon pentru a sintetiza noi repetări ale ADN-ului telomeric la o extremitate monocatenară, pentru a menţine TL. Unele celule, cum ar fi celulele germinale, celulele stem, celulele progenitoare hematopoietice, limfocitele activate şi majoritatea celulelor canceroase, au un nivel ridicat de activitate telomerazică pentru a compensa scurtarea telomerilor şi a menţine o capacitate de diviziune celulară nelimitată. Cu toate acestea, celulele somatice au, în general, un nivel scăzut sau nedetectabil al activităţii telomerazei, deci o longevitate celulară limitată^(21,23).

Lungimea şi integritatea telomerilor sunt reglate prin interacţiunea dintre telomerază şi proteinele shelterin⁽²⁴⁾. Activitatea telomerazei scade odată cu vârsta, dar creşte în mod semnificativ ca răspuns la leziuni⁽²⁵⁾. În inima mamiferelor, expresia telomerazei este scăzută, dar semnificativă din punct de vedere funcţional. O creştere substanţială a expresiei telomerazei a fost detectată prin studii experimentale în cardiomiocitele, celulele endoteliale şi fibroblastele din inimile şoarecilor adulţi criovătămaţi, ceea ce implică faptul că telomeraza joacă un rol în controlul reparării şi regenerării ţesuturilor^(26,27).

2. Lungimea telomerilor

Fiecare persoană se naşte cu o TL specifică, ce variază între 5 kb şi 15 kb şi care este afectată pe măsură ce trec anii⁽²⁸⁾. Rata de scurtare a TL oscilează între 20 pb şi 50 pb, iar timpul de scurtare depinde de mai mulţi factori, cum ar fi fenomenul de sfârşit de replicare, stresul oxidativ şi alţi agenţi ce dăunează ADN-ului^{(29,30,31,32)}.

Conform ipotezei de formare a buclelor menţionate anterior, regiunile telomerice pot forma bucle având o lungime minimă de aproximativ câteva mii de nucleotide, care pot fi utilizate de celulă pentru a detecta rapid rupturile de ADN în această zonă⁽³³⁾. Prin fenomenul de replicare finală, un mic fragment de ADN telomeric este pierdut la fiecare diviziune celulară din cauza incapacităţii de transcriere a lanţului 3 liber. Deci, în mod natural, telomerii ajung la o lungime critică şi într-o asemenea măsură încât nu se mai poate forma nicio buclă. Se consideră că scurtarea telomerilor este cauza numărului limitat de diviziuni în majoritatea celulelor umane. Hayflick a fost primul care a descris această apariţie, iar acest fenomen a fost numit ulterior „limita Hayflick”⁽³⁴⁾. Un semnal de deteriorare a ADN-ului este primit de celulă în acest moment, iar telomerii îşi pierd rolul protector.

Deşi TL variază de-a lungul tipurilor de ţesuturi din cauza ratelor de proliferare modificate, s-a observat o corelaţie între TL în diferite ţesuturi şi leucocitele din sângele periferic^(28-35,36). Ca atare, lungimea telomerilor leucocitelor a fost considerată un marker-surogat al TL în întregul organism şi ar fi punctul de referinţă al analizei noastre.

Atunci când un telomer se scurtează până la o lungime critică, celula intră în senescenţă celulară, fenomen ce iniţiază o serie de modificări în expresia genetică a inhibitorilor ciclului celular şi inhibă proliferarea, ducând în cele din urmă la apoptoză, cunoscută sub numele de senescenţă replicativă⁽³⁷⁾.

În contrast, senescenţa prematură indusă de stres (SIPS) este declanşată de stimuli externi, inclusiv de agenţi oxidanţi şi radiaţii, ducând la activarea prematură a procesului de senescenţă celulară neasociată cu scurtarea telomerelor. Celulele senescente îşi schimbă morfologia şi fenotipul secretor în modele autocrine şi paracrine. Acest model activ de secreţie alterată a fost denumit fenotipul secretor asociat cu senescenţa (SASP). Acestea secretă IL-6 şi IL-8, molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1), metaloproteaze, atractanţi de monocite, inhibitorul 1 al activatorului de plasminogen (PAI-1) şi factor de creştere a endoteliului vascular (VEGF)^(38,39). Celulele senescente contribuie la inflamaţie şi promovează apoptoza, remodelarea şi repararea ţesuturilor prin SASP-ul lor. Prin urmare, inflamaţia cronică iniţiază un cerc vicios ce sporeşte disfuncţia telomerilor şi acumularea de celule senescente. Senescenţa celulară agravează inflamaţia cronică şi accelerează îmbătrânirea şi dezvoltarea bolilor asociate cu îmbătrânirea⁽³⁸⁾.

3. Telomerii şi ateroscleroza

Ateroscleroza este o boală inflamatorie caracterizată de o activitate imunologică ce implică endoteliul vascular, muşchiul neted şi celulele sangvine⁽⁴⁰⁾. Este considerată ca fiind patologia predominantă a bolilor cardiovasculare, inclusiv IM, insuficienţa cardiacă, accidentul vascular cerebral, hipertensiunea arterială şi bolile arterelor periferice⁽⁴¹⁾. Telomerii scurţi indică un risc mai mare de ateroscleroză şi complicaţii vasculare asociate^(42,43). S-a raportat că LTL scurte şi activitatea scăzută a telomerazei au fost asociate cu instabilitatea plăcii aterosclerotice şi cu un risc mai mare de boală coronariană şi IM^(44,45,46). În afară de sânge, lungimi mai scurte ale telomerilor au fost detectate şi în ţesuturile vasculare de la pacienţii cu boală aterosclerotică, cum ar fi ţesuturile aortice, care prezentau leziuni aterosclerotice⁽⁴⁷⁾.

Telomerii, numiţi „ceasul biologic” al celulelor, sunt un marker recunoscut al senescenţei celulare. Aceştia sunt afectaţi pe scară largă de o varietate de factori intrinseci şi de mediu, prin intermediul creşterii nivelului de stres oxidativ. Acesta este o condiţie în care sunt prezente niveluri crescute de specii reactive de oxigen (ROS)⁽⁴⁸⁾. Conţinutul ridicat de guanină al telomerilor face ca aceştia să fie o ţintă uşoară pentru ROS, ceea ce duce la oxidarea guaninei. Aceste mutaţii punctiforme şi rupturi simple sau duble ale ADN-ului afectează funcţia telomerilor şi proliferarea celulară^(49,50). În consecinţă, stresul oxidativ duce la scurtarea TL, care este strâns asociată cu declinul legat de îmbătrânirea ţesuturilor, indiferent de funcţia telomerazei⁽⁵¹⁾.

După cum am discutat, atunci când se atinge un nivel critic al TL, sunt activate mecanismele apoptotice şi căile moleculare ce duc la senescenţă celulară⁽⁵²⁾. Celulele cu SASP secretă o varietate de citokine pro- şi inflamatorii bine cunoscute pentru efectul lor aterosclerotic⁽⁵³⁾. Celulele SASP au fost identificate în regiunile vasculare cu plăci aterosclerotice, precum şi în cardiomiocitele din biopsiile pacienţilor cu insuficienţă cardiacă^(54,55,56). În ambele condiţii, fenotipul SASP a fost urmat de o telomerază scurtată semnificativ⁽⁵⁴⁾.

Ca urmare, factorii care induc stresul oxidativ şi scurtarea telomerilor pot duce la un cerc vicios care promovează o stare de inflamaţie cronică, ce provoacă disfuncţii endoteliale vasculare şi contribuie la dezvoltarea plăcilor aterosclerotice.

Ateroscleroza este o afecţiune multifactorială a cărei progresie este afectată de o varietate de factori de risc cardiovascular⁽⁵⁷⁾. Recent, lungimea scurtă a telomerilor leucocitari (LTL scurt) a fost asociată pozitiv cu factorii de risc cardiovascular, cum ar fi: IMC ridicat, circumferinţa taliei, niveluri ridicate de proteină C reactivă din sânge, niveluri scăzute de HDL, niveluri ridicate de colesterol şi trigliceride, precum şi rezistenţa la insulină şi tensiunea arterială^(58,59,60).

O serie de studii au urmărit legătura dintre lungimea telomerilor şi diverse patologii. Benetos et al. au observat legătura dintre hipertensiune şi scurtarea telomerilor⁽⁶¹⁾. În aceeaşi privinţă, Morgan et al. au descoperit că expunerea capetelor telomerilor a dus la senescenţa celulelor arteriale la persoanele cu hipertensiune arterială⁽⁶²⁾. În cele din urmă, Haycock et al. au concluzionat că pacienţii cu diabet zaharat au prezentat LTL mai scurte decât omologii lor sănătoşi⁽⁶³⁾.

Telomerii scurţi au fost legaţi de rigiditatea arterială crescută, ateroscleroza preclinică şi managementul deficitar al diabetului. Acest lucru s-ar putea datora consecinţelor dăunătoare ale hiperglicemiei persistente şi acumulării de produşi finali avansaţi de glicare (AGE)⁽⁶⁴⁾.

Ateroscleroza se caracterizează prin formarea de plăci în peretele vaselor. Acestea apar ca urmare a unor căi fiziopatologice complexe care implică citokine pro- şi antiinflamatorii⁽⁶⁵⁾. Având în vedere riscul cardiovascular ridicat la persoanele cu LTL scurtă, ar fi raţional să se presupună că există o legătură între LTL scurtă şi ateroscleroza subclinică. Deoarece investigarea potenţialilor indicatori ai progresiei aterosclerozei constituie o provocare uriaşă la nivel mondial, mai multe studii încearcă să detecteze rolul exact al LTL în acest context.

Până în prezent, peisajul a fost destul de neclar, rezultatele unor studii fiind inconsecvente. În 2016, un studiu amplu care a inclus 1459 de adulţi de vârstă mijlocie nu a constatat nicio legătură semnificativă din punct de vedere statistic între LTL scurtată şi ateroscleroza subclinică^(66,67). Astfel, TL nu păreau să aibă o valoare prognostică la persoanele fără semne clinice de boală. Mai târziu, Nzietchueng şi Nguyen et al. au arătat o telomerază semnificativ mai scurtă în celulele aortice cu leziuni aterosclerotice, precum şi în regiunile vasculare cu elasticitate scăzută^(68,69). O posibilă explicaţie este că alterările vasculare locale afectează TL ca urmare a stresului oxidativ. 

În studiul Framingham, grosimea intimă-medie a arterei carotide interne a fost legată de o LTL scurtă în rândul bărbaţilor obezi (IMC >30 kg/m²), dar nu în întreaga cohortă. Nu a fost observată nicio asociere între LTL scurt şi grosimea intimă-medie a arterei carotide comune sau stenoza arterei carotide⁽⁷⁰⁾.

Încercând să conecteze LTL cu potenţiali factori comportamentali modificabili, Bountziouka et al. au analizat 422797 de pacienţi din Marea Britanie. Deşi modificările stilului de viaţă par a fi legate cantitativ de LTL, amploarea acestor efecte este insuficientă pentru a afecta în mod apreciabil legătura dintre LTL şi diverse boli sau speranţa de viaţă⁽⁷¹⁾.

Într-un alt studiu, Schellnegger et al. au evidenţiat rolul dăunător al sedentarismului, nu numai în ceea ce pri­veş­te inducerea riscului cardiovascular, ci şi în ceea ce pri­veş­te uzura LTL. Mai precis, o activitate fizică aerobă re­gu­lată, la un nivel moderat sau ridicat, tinde să ajute la con­ser­varea LTL, deşi nu este încă clar care sunt tipul şi durata optimă a exerciţiilor fizice⁽⁷²⁾.

LTL nu a fost, de asemenea, un predictor semnificativ al grosimii intimă-medie sau al formării plăcii în studiul Asklepios⁽⁵⁷⁾. Cu toate acestea, Panayiotou et al. au arătat o asociere inversă între LTL şi grosimea intimă-medie a arterei carotide comune⁽⁷³⁾. Privind acelaşi aspect, studiul Strong Heart Study a examinat 2819 americani fără factori de risc cardiovascular cunoscuţi pentru o perioadă de urmărire de 5,5 ani pentru a evalua rolul predictiv al LTL în apariţia şi progresia aterosclerozei carotide. Cea mai scurtă LTL a avut o incidenţă cu 49% şi, respectiv, 61% mai mare a formării şi dezvoltării plăcilor decât cea mai lungă LTL⁽⁷⁴⁾. În cele din urmă, s-a stabilit o asociere puternică a aterosclerozei carotide cu LTL scurtă la pacienţii hipertensivi, subliniind impactul nefavorabil al hipertensiunii asupra TL⁽⁷⁵⁾.

4. Telomerii şi bolile cardiovasculare

Deoarece studiile observaţionale au ilustrat faptul că uzura LTL este legată de mortalitate, multe studii încearcă să investigheze rolul acesteia în bolile cardiovasculare (BCV), care reprezintă principala cauză de deces la nivel mondial⁽⁷⁶⁾.

Sindromul Hutchinson-Guilford (progeria) constituie un exemplu elocvent de scurtare a LTL legată de vârstă, în care majoritatea pacienţilor mor din cauza unui infarct miocardic sau a unui accident vascular cerebral în adolescenţă⁽⁷⁷⁾. Senescenţa prematură a fibroblastelor, precum şi scurtarea rapidă a TL au fost observate în culturile de celule ale acestor pacienţi⁽⁷⁷⁾. Ca atare, a existat un raţionament pentru explorarea în continuare a rolului LTL în mortalitatea cardiovasculară, mai ales că studiile au arătat că o LTL mai scurtă este asociată cu rate mai mari de mortalitate.

Într-adevăr, în studiile Bruneck şi LURIC, pacienţii cu o LTL relativ mai mică au prezentat incidenţe mai mari de deces într-o urmărire de 10 ani^(76,78,79). În aceeaşi ordine de idei, mai multe studii au raportat o creştere a riscului de mortalitate din toate cauzele, variind de la 17% la 66%, atunci când pacienţii cu cei mai lungi telomeri au fost comparaţi cu subiecţii cu cei mai scurţi telomeri^{(75,76,78,80,81)}.

Mai multe studii au investigat, de asemenea, asocierea scurtării LTL cu prezenţa şi progresia bolii coronariene. În două studii efectuate în 2010 şi 2021, medicii au constatat că LTL la pacienţii cu boală coronariană stabilă a fost semnificativ mai scurtă decât la indivizii sănătoşi de aceeaşi vârstă, rezultat ce a fost extins ulterior la analiza pe sexe. A fost interesant faptul că bărbaţii au prezentat o LTL mai scurtă decât femeile, ceea ce ar putea fi parţial legat de efectul estrogenului, dar aceasta este o observaţie care rămâne neclară^(79,82).

Tot mai multe dovezi arată că scurtarea critică a telomerilor are un rol crucial în îmbătrânirea şi bolile cardiace. Implicaţiile telomerilor scurţi asupra funcţiei cardiace şi rolul telomerazei în modularea mitocondrială demonstrează că uzura telomerilor, senescenţa şi moartea celulară sunt asociate cu dezvoltarea bolilor cardiovasculare la om⁽⁸³⁾.

În inimile îmbătrânite a fost raportată o creştere a cardiomiocitelor senescente, evidenţiată prin exprimarea markerilor de senescenţă p53, p21 şi p16 şi prin prezenţa telomerilor mai scurţi⁽⁸⁴⁾.

S-a raportat că LTL scurtă şi activitatea scăzută a telomerazei au fost asociate cu instabilitatea plăcii aterosclerotice şi cu un risc mai mare de boală coronariană şi IM^(83,84,85). În afară de sânge, lungimi mai scurte ale telomerilor au fost detectate şi în ţesuturile vasculare de la pacienţii cu boală aterosclerotică, cum ar fi ţesuturile aortice, care prezentau leziuni aterosclerotice⁽⁸⁵⁾.

LTL scurtă a fost asociată cu o probabilitate crescută de a dezvolta hipertensiune arterială. Scurtarea telomerilor are un rol în provocarea disfuncţiei endoteliale, a rigidităţii arterelor şi a inflamaţiei – toţi fiind factori legaţi de tensiunea arterială ridicată şi de procesele patologice din cadrul bolilor cardiovasculare⁽⁸⁶⁾.

Aritmiile şi disfuncţiile cardiace cauzate de lipsa ca­pa­cităţii de regenerare a cardiomiocitelor şi celulelor cardiace îmbătrânite au fost asociate cu telomeri scurţi şi cu un risc ridicat de boli cardiovasculare la oamenii sănătoşi⁽⁸⁷⁾.

Telomerii mai scurţi pot contribui la disfuncţia celulară şi la stresul oxidativ în ţesuturile cardiace⁽⁸⁸⁾. Inimile îmbătrânite prezintă un număr crescut de celule senescente cu expresia p16, p21 şi p53, precum şi telomeri scurţi, ceea ce ar putea contribui la dezvoltarea insuficienţei cardiace (IC)⁽⁸⁹⁾. Ţesutul biopsiat de la o inimă cu IC a arătat prezenţa telomerilor mai scurţi şi a leziunilor ADN specifice cardiomiocitelor, indiferent de vârsta pacientului⁽⁹⁰⁾.

În concluzie, în ciuda incertitudinii iniţiale, ipotezele acumulate susţin implicarea scurtării telomerilor şi a activităţii telomerazei în debutul, dezvoltarea şi mortalitatea bolii cardiovasculare (BCV). Lungimea telomerilor rămâne unul dintre biomarkerii presupuşi pentru stratificarea riscului de BCV şi este din ce în ce mai folosită ca un biomarker promiţător în medicina personalizată.

5. Consideraţii terapeutice

La Stockholm, în decembrie 2009, Premiul Nobel pentru Medicină a fost acordat unor trei biologi: Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider şi Jack W. Szostak. Proiectul lor privind modul în care cromozomii sunt protejaţi de telomeri şi de telomerază a schimbat modul în care medicina a folosit arsenalul terapeutic în mai multe afecţiuni, inclusiv în bolile cardiovasculare^(91,92,93). Aceştia au presupus că creşterea activităţii telomerazei poate duce la prelungirea telomerilor prin influenţarea telomerilor, a funcţiei telomerazei şi a senescenţei. Ipoteza a fost că o activitate telomerazică modestă şi potenţial intermitentă ar permite celulelor să repare doar telomerii, scăzând răspunsul la deteriorarea ADN-ului şi SASP, în timp ce scade nivelul inflamaţiei şi al stresului oxidativ⁽⁹⁴⁾.

Terapia genică ce utilizează virusuri adeno-asociate pentru a introduce gena telomerazei la şoarecii îmbătrâniţi pare a fi promiţătoare, cu îmbunătăţiri progresive privind mai mulţi biomarkeri^(95,96). Au fost observate efecte benefice asupra sensibilităţii la insulină, a osteoporozei, a coordonării neuromusculare şi a mai multor biomarkeri moleculari ai îmbătrânirii, cu o creştere semnificativă a duratei de viaţă medii⁽⁹⁷⁾.

Un alt studiu al aceleiaşi echipe a susţinut că un tratament alimentar cu TA-65 (un produs derivat dintr-o plantă medicinală tradiţională chineză – un activator slab al telomerazei) a dus la o alungire dependentă de telomerază a telomerilor scurţi şi la salvarea leziunilor ADN asociate, demonstrând că mecanismul de acţiune al TA-65 este prin intermediul căilor telomerazei⁽⁹⁵⁾.

Mai multe studii investighează în prezent efectul administrării TA-65 asupra sănătăţii cardiovasculare. Fernandez et al. au arătat că, deşi LTL nu a fost modificată în mod semnificativ la pacienţii cărora li s-a administrat TA-65, a existat o îmbunătăţire a factorilor de risc pentru boli cardiovasculare. Au fost observate niveluri inflamatorii reduse (niveluri scăzute ale factorului de necroză tumorală a), cu o reducere paralelă a indicelui de masă corporală, a circumferinţei taliei şi a raportului aterosclerotic LDL-C/HDL-C⁽⁹⁸⁾.

În cele din urmă, un studiu promiţător în curs de desfăşurare investighează dacă un activator al telomerazei, TA-65, poate reduce proporţia de celule T senescente la pacienţii cu sindrom coronarian acut sau boală cardiovasculară confirmată.

De asemenea, este posibilă utilizarea ARNm terapeutic care codifică telomeraza în celulele senescente din regiuni specifice ale vaselor⁽⁹⁹⁾. Problema evenimentelor adverse cauzate de administrarea sistematică de ARNm poate fi rezolvată prin utilizarea nucleotidelor modificate ce reduc răspunsul imunitar înnăscut sau prin utilizarea de nano- şi microparticule pentru a elibera molecule terapeutice direct în endoteliul inflamat⁽¹⁰⁰⁾. Studiile efectuate pe celule umane cultivate au evidenţiat o creştere a TL şi o capacitate paralelă de replicare. În timp, se anticipează că nanoparticulele care vizează endoteliul vor conduce la o progresie mai lentă sau chiar reversibilă a bolii vasculare⁽¹⁰¹⁾.

Din implicaţiile înţelegerii actuale a biologiei telomerilor, potenţialele intervenţii terapeutice, cum ar fi menţinerea TL şi modularea activităţii telomerazei pentru a inversa uzura telomerilor şi senescenţa celulară, apar ca o nouă strategie pentru tratarea aterosclerozei şi a bolilor cardiovasculare⁽¹⁰²⁾.

Studiile experimentale au raportat că manipularea activităţii telomerazei şi a TL îmbunătăţeşte sau inversează senescenţa şi fenotipurile asociate cu îmbătrânirea^{(103,104,105)}. De exemplu, terapia de activare a telomerazei după IM a prevenit cu succes insuficienţa cardică ischemică la şoareci. Mai mult, activarea activităţii telomerazei previne senescenţa replicativă a fibroblastelor cardiace care are ca rezultat un exces de matrice extracelulară, formarea ţesutului fibrozat şi remodelarea patologică după infarctul miocardic. Un studiu publicat recent a arătat că inactivarea genetică a sistemului de senescenţă prematură a dus la agravarea fibrozei miocardice.

Mai multe studii au demonstrat efectele de menţinere a TL şi de prevenire a senescenţei cu anumite medicamente, care au fost utilizate timp de zeci de ani, şi au exercitat un efect clinic benefic asupra mortalităţii cardiovasculare. De exemplu, statinele, inhibitori ai 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductazei, exercită diverse efecte pleiotropice pentru a preveni dezvoltarea plăcii aterosclerotice. Acestea atenuează leziunile genomice prin potenţarea capacităţii de reparare a ADN-ului⁽¹⁰⁶⁾ şi prin creşterea sintezei de glutation pentru a combate stresul oxidativ⁽¹⁰⁷⁾. Mai mult, pot spori activitatea telomerazei⁽¹⁰⁸⁾ şi pot proteja telomerii prin creşterea TRF2 în celulele endoteliale⁽¹⁰⁹⁾.

O analiză mai specifică a limfocitelor T umane a arătat că atorvastatina în doze relevante din punct de vedere farmacologic a condus la o creştere tranzitorie a activităţii telomerazei în celulele T. S-a raportat că angiotensina II induce leziuni oxidative ale ADN-ului şi accelerează senescenţa celulară în VSMC (celule musculare netede vasculare) umane cultivate⁽¹¹⁰⁾. Prin urmare, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei sau inhibitorul angiotensinei II poate fi utilizat pentru a reduce stresul oxidativ, deteriorarea ulterioară a ADN-ului şi senescenţa⁽¹¹⁰⁾.

Concluzii

Studiile au evidenţiat o legătură între telomeri şi bolile cardiovasculare, oferind o perspectivă importantă asupra procesului de îmbătrânire celulară şi a riscului de dezvoltare a acestor afecţiuni.

Telomerii se scurtează odată cu fiecare diviziune celulară, iar această scurtare este asociată cu senescenţa celulară şi cu procesul de îmbătrânire în general. Pe măsură ce telomerii devin mai scurţi, celulele devin mai vulnerabile la stresul oxidativ, inflamaţie şi la alte procese patologice asociate cu bolile cardiovasculare.

În cazul celulelor endoteliale (celulele care căptuşesc vasele de sânge), scurtarea telomerilor poate duce la disfuncţie endotelială, o caracteristică-cheie în patogeneza bolilor cardiovasculare. Disfuncţia endotelială poate contribui la formarea plăcilor de aterom şi la îngustarea arterelor, care sunt caracteristice bolilor coronariene şi hipertensiunii arteriale. De asemenea, scurtarea lungimii telomerilor a fost asociată cu instabilitatea plăcii de aterom.

Inflamaţia cronică este un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare şi poate accelera scurtarea telomerilor. Telomerii mai scurţi pot, la rândul lor, amplifica răspunsul inflamator, formând un cerc vicios care contribuie la patologia cardiovasculară. Mecanismul exact prin care inflamaţia şi scurtarea telomerilor interacţionează în patologia cardiovasculară este încă subiect de cercetare, dar se crede că inflamaţia poate afecta direct lungimea şi integritatea telomerilor prin activarea enzimelor care le degradează.

Stresul oxidativ este un alt factor care poate contribui la scurtarea telomerilor. Moleculele reactive de oxigen pot deteriora ADN-ul, inclusiv secvenţele telomerice, şi pot perturba activitatea telomerazei. În cadrul sistemului cardiovascular, stresul oxidativ poate juca un rol important în dezvoltarea aterosclerozei, hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiace, iar legătura cu scurtarea telomerilor este un subiect de interes pentru cercetare.

În ultimii ani, cercetările au explorat utilizarea lungimii telomerilor ca marker de risc cardiovascular. Studiile au constatat că telomerii mai scurţi sunt asociaţi cu un risc crescut de dezvoltare a bolilor cardiovasculare, precum şi cu un prognostic mai slab pentru aceste afecţiuni. Cu toate acestea, este important să se sublinieze că lungimea telomerilor poate fi influenţată de o varietate de factori, inclusiv vârsta, stilul de viaţă, factorii genetici şi expunerea la stresori ambientali.

În concluzie, există o legătură complexă între telomeri şi bolile cardiovasculare, telomerii scurţi fiind consideraţi un posibil marker de risc şi un factor contribuitor la dezvoltarea acestor afecţiuni. Înţelegerea acestei interacţiuni poate deschide noi căi pentru diagnosticul, tratamentul şi prevenirea bolilor cardiovasculare în viitor.

Autor pentru corespondenţă: Roxana Chiruţă E-mail: roxana_chiruta@yahoo.com

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.