Lipoproteina (a): un factor-cheie în patogeneza bolilor cardiovasculare

Introducere

Lipoproteina (a) – prescurtată Lp(a) – este o particulă lipoproteică prezentă în sânge, structurată similar cu lipoproteina de densitate joasă (LDL). O caracteristică distinctivă a Lp(a) este prezenţa apolipoproteinei (a), o proteină adiţională legată de apolipoproteina B-100, care este componenta proteică principală a LDL. Aceste două proteine sunt conectate printr-o legătură disulfidică, ceea ce conferă Lp(a) o structură unică^(1,2).

Rolul Lp(a) în organism este asociat cu un risc crescut de dezvoltare a bolilor cardiovasculare. În mod particular, Lp(a) contribuie la ateroscleroză şi stenoză aortică. Asemenea plasminogenului, Lp(a) poate interfera cu procesul normal de fibrinoliză, inhibând descompunerea fibrinei. Aceasta conduce la o predispoziţie crescută pentru formarea cheagurilor de sânge (tromboze) şi la o eliminare mai lentă a resturilor de fibrină, ceea ce poate afecta sănătatea cardiovasculară⁽³⁾.

În plus, Lp(a) joacă un rol semnificativ în inducerea inflamaţiei, a stresului oxidativ şi a disfuncţiei endoteliale. Aceste procese contribuie la deteriorarea pereţilor arteriali şi la formarea plăcilor aterosclerotice. Astfel, Lp(a) nu doar că favorizează formarea cheagurilor, dar contribuie şi la progresia leziunilor aterosclerotice, accentuând riscul de evenimente cardiovasculare severe, precum infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral^(4,5).

Structura lipoproteinei (a)

Structura lipoproteinei (a) este complexă şi distinctă, combinând elemente caracteristice atât lipoproteinelor, cât şi proteinelor plasmatice specifice. Aceasta se compune dintr-un nucleu lipidic, un înveliş de fosfolipide şi două proteine principale: apolipoproteina B-100 şi apolipoproteina (a)^(5,6).

Nucleul lipidic al Lp(a) conţine colesterol esterificat şi trigliceride, similare altor lipoproteine. Colesterolul esterificat reprezintă forma predominantă de colesterol în lipoproteine, fiind legat de acizi graşi, în timp ce trigliceridele sunt grăsimi neutre compuse dintr-o moleculă de glicerol, legată de trei acizi graşi, servind ca sursă de energie⁽⁵⁾.

Învelişul exterior al Lp(a) este format dintr-un strat unic de fosfolipide, care acoperă nucleul lipidic. Fosfolipidele au capete hidrofile şi cozi hidrofobe, fiind organizate astfel încât cozile să fie orientate spre interior, iar capetele hidrofile să fie orientate spre exterior, interacţionând cu mediul apos al sângelui⁽⁵⁾.

Componenta proteică a Lp(a) este esenţială pentru funcţiile şi proprietăţile sale unice. Apolipoproteina B-100 (apoB-100) este o proteină mare, cu o masă moleculară de aproximativ 550 kDa şi este componenta principală a LDL şi Lp(a). Aceasta joacă un rol crucial în metabolismul lipidelor şi în transportul colesterolului, fiind responsabilă pentru legarea lipoproteinei de receptorii specifici de pe suprafaţa celulară, permiţând celulelor să preia colesterol din sânge^(5,7).

Apolipoproteina (a) – sau apo(a) – este o proteină glicozilată unică pentru Lp(a), formată dintr-un număr variabil de structuri repetate, numite kringle IV, o singură copie a domeniului kringle V şi a domeniului proteazei serinice inactive. Numărul de domenii kringle IV variază între indivizi, determinând variabilitatea în mărimea şi greutatea moleculară a Lp(a), acest aspect fiind în mare parte determinat genetic. Deşi funcţia exactă a apo(a) nu este complet elucidată, se crede că poate contribui la efectele proaterogene şi procoagulante ale Lp(a), fiind similară din punct de vedere structural cu plasminogenul, proteină implicată în fibrinoliză⁽⁸⁾.

Lp(a) se deosebeşte de alte lipoproteine prin legătura disulfidică dintre apo(a) şi apoB-100. Această legătură covalentă stabilizează complexul şi conferă Lp(a) caracteristici distincte în ceea ce priveşte recunoaşterea de către receptori şi interacţiunile biologice. Atât apo(a), cât şi apoB-100 sunt glicozilate, ceea ce înseamnă că au ataşate lanţuri de carbohidraţi. Glicozilarea influenţează stabilitatea, solubilitatea şi recunoaşterea de către receptorii de la suprafaţa celulelor^(3,9).

Structura complexă a Lp(a) – în special componenta apo(a) – joacă un rol important în determinarea proprietăţilor sale biologice, inclusiv tendinţa de a promova ateroscleroza şi tromboza. Variabilitatea genetică în structura apo(a) influenţează nivelurile plasmatice de Lp(a) şi riscul asociat de boli cardiovasculare. Din acest motiv, Lp(a) este un subiect important de cercetare în contextul prevenirii şi tratamentului bolilor cardiovasculare^(10,11).

Mecanismele de acţiune ale lipoproteinei (a)

Lipoproteina (a) este recunoscută pentru influenţa sa semnificativă asupra sănătăţii cardiovasculare, proprietăţile sale funcţionale fiind determinate de structura complexă, în special de prezenţa apolipoproteinei (a) şi a apolipoproteinei B-100. Această lipoproteină este considerată un factor aterogen major, contribuind la dezvoltarea plăcilor de aterom în arterele sanguine^(12,15).

Prin transportul colesterolului, Lp(a) facilitează depunerea acestuia în peretele arterial, un proces care iniţiază formarea plăcilor aterosclerotice. Din cauza dimensiunii şi densităţii sale, Lp(a) poate pătrunde în endoteliumul vascular şi se poate acumula în peretele arterial, declanşând răspunsuri inflamatorii ce contribuie la dezvoltarea şi stabilitatea plăcilor. Un alt aspect important este capacitatea sa de a conţine lipide care se pot oxida; aceste lipide oxidate sunt deosebit de aterogene, deoarece stimulează inflamaţia şi proliferarea celulelor musculare netede, amplificând astfel creşterea şi stabilitatea plăcilor^(12,15).

În plus faţă de rolul său aterogen, Lp(a) are şi proprietăţi proinflamatorii. Aceasta poate activa monocitele şi macrofagele, celule imune esenţiale în răspunsurile inflamatorii din plăcile aterosclerotice. Mai mult, Lp(a) poate induce expresia moleculelor de aderenţă pe celulele endoteliale, facilitând recrutarea şi aderenţa leucocitelor la peretele arterial, ceea ce agravează inflamaţia locală şi contribuie la progresia bolii aterosclerotice^(3,11,13).

Pe lângă efectele sale proinflamatorii, Lp(a) este implicată în procese procoagulante, favorizând astfel formarea cheagurilor de sânge. Aceasta interferează cu fibrinoliza, un proces crucial în descompunerea cheagurilor, prin faptul că apo(a) concurează cu plasminogenul pentru legarea de fibrină şi de receptori celulari, inhibând astfel degradarea fibrinei şi favorizând formarea cheagurilor. De asemenea, Lp(a) poate stimula producţia de inhibitor al activatorului plasminogenului-1 (PAI-1), o moleculă care inhibă activatorii plasminogenului, reducând astfel procesul fibrinolitic şi accentuând riscul de tromboze⁽¹⁴⁾.

Un alt aspect al activităţii Lp(a) constă în interacţiunile sale cu componente ale matricei extracelulare şi cu celulele din peretele vascular. Lp(a) se poate lega de proteoglicanii din matricea extracelulară, ceea ce facilitează reţinerea sa în peretele arterial, contribuind la formarea şi creşterea plăcilor. De asemenea, poate stimula proliferarea celulelor musculare netede din peretele vascular, ducând la remodelarea arterială şi îngustarea lumenului arterial, ceea ce agravează severitatea bolilor vasculare^(14,15).

În ciuda rolului său predominant negativ în sănătatea cardiovasculară, Lp(a) poate avea şi funcţii fiziologice benefice, cum ar fi implicarea în procesele de vindecare şi reparare a ţesuturilor. Datorită similitudinii structurale cu plasminogenul, Lp(a) poate juca un rol în repararea ţesuturilor, mai ales în cazuri de leziuni sau inflamaţii locale, facilitând procesele de vindecare. Deşi există unele dovezi controversate că Lp(a) ar putea avea şi proprietăţi antioxidante şi antiinflamatorii în anumite contexte, aceste potenţiale beneficii sunt în mare măsură depăşite de efectele sale proaterogene şi procoagulante.

Lipoproteina (a) şi patogeneza bolilor cardiovasculare

Concentraţiile plasmatice de lipoproteină (a) şi izoformele proteinei apo(a) sunt invers corelate, iar această relaţie este influenţată de numărul de repetiţii al unităţii kringle IV în gena LP(a). Variabilitatea în structura izoformelor este determinată de numărul variabil de repetiţii al unităţii kringle, ceea ce explică fluctuaţiile în nivelurile de Lp(a) întâlnite în populaţia generală. Persoanele cu mai puţine repetiţii kringle tind să aibă particule Lp(a) mai mici, dar cu niveluri serice mai mari. În acelaşi timp, izoformele mai mari ale apo(a) pot duce la o acumulare crescută a precursorului său în reticulul endoplasmatic, complicând astfel mai departe dinamicile legate de Lp(a)^(5,16,17).

Nivelurile de Lp(a) ce depăşesc 50 mg/dL sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare. Totuşi, la nivel internaţional nu există un acord uniform asupra liniilor decizionale pentru screeningul acestei afecţiuni. Detectarea pacienţilor cu niveluri ridicate de Lp(a) ar putea fi utilă pentru identificarea celor care necesită o terapie lipidică mai agresivă şi o gestionare mai atentă a riscurilor cardiovasculare. În special pentru pacienţii mai tineri, s-a sugerat că nivelurile ridicate de Lp(a) ar putea explica, cel puţin parţial, dezvoltarea bolii coronariene, fie că există sau nu şi alţi factori de risc^(5,17).

În prezent, nu există un tratament specific aprobat pentru Lp(a) crescută. Screeningul generalizat se axează pe identificarea Lp(a) ca factor de risc şi pe îmbunătăţirea sănătăţii cardiace generale ca parte a tratamentului. Deşi anumite medicamente, cum ar fi inhibitori ai proprotein-convertazei subtilisin/kexin de tip 9 (PCSK9) şi niacina, pot reduce nivelurile de Lp(a), nu există încă medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul specific al Lp(a) crescute⁽¹⁸⁾.

Nivelurile ridicate de Lp(a) sunt corelate cu un risc mai mare de boli cardiovasculare şi accidente vasculare cerebrale, iar acest risc este asociat cu caracteristicile aterosclerotice şi trombotice ale lipoproteinei Lp(a). De asemenea, nivelurile Lp(a) sunt influenţate genetic, polimorfismele genei Lp(a) provocând o variabilitate semnificativă a nivelurilor de Lp(a) în populaţie, care pot varia de la sub 1 mg/dL până la peste 1000 mg/dL. În medie, persoanele de origine africană prezintă niveluri mai ridicate de Lp(a) comparativ cu cele de origine europeană şi asiatică. Persoanele cu niveluri de Lp(a) ce depăşesc 50 mg/dL sunt considerate a avea un risc crescut de boli cardiace. Până acum, nu există dovezi concludente care să arate că nivelurile uşor sau moderat crescute de Lp(a) (<50 mg/dL) sunt asociate cu un risc mai mare de boli de inimă sau accidente vasculare cerebrale^(10,17).

Studiile genetice şi epidemiologice au indicat că Lp(a) are caracteristici proaterosclerotice, proinflamatorii, protrombotice şi antifibrinolitice. Lp(a) contribuie la creşterea expresiei moleculei de adeziune a celulelor vasculare-1 (VCAM-1) şi E-selectin, promovând astfel adeziunea monocitelor la endoteliu şi iniţierea formării plăcii aterosclerotice. Lp(a) prezintă o afinitate mai mare pentru peretele vascular, proteoglicani şi fibronectină pe suprafaţa celulelor endoteliale comparativ cu colesterolul lipoproteinelor cu densitate mică şi alte lipoproteine care conţin apoB, ceea ce contribuie la acumularea Lp(a) în intima arterială şi la dezvoltarea leziunilor aterosclerotice. Macrofagele pot prelua Lp(a), formând celule spumoase, un semn distinctiv al aterosclerozei timpurii^(11,19,20).

Din cauza structurii sale Lp(a) afectează negativ fibrinoliza, deoarece apo(a) are o structură similară cu a activatorului tisular al plasminogenului, ceea ce îi permite să concureze pentru locul de legare specific şi să interfereze cu funcţia acestuia, reducând astfel fibrinoliza. În plus, Lp(a) promovează trombogeneza prin creşterea nivelurilor inhibitorului activatorului plasminogenului-1^(21,22,23).

Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS) a dezvoltat linii de conduită şi a specificat când este recomandat să se efectueze screeningul pentru lipoproteina (a). Acestea sugerează că screeningul ar trebui realizat în mai multe situaţii, inclusiv în cazul pacienţilor care au un istoric personal de boală cardiovasculară prematură, adică acele persoane care au dezvoltat boli cardiovasculare înainte de vârsta de 55 de ani la bărbaţi şi 65 de ani la femei. Screeningul este, de asemenea, recomandat pentru persoanele care au experimentat evenimente cardiovasculare recurente, chiar şi în contextul unui tratament cu statine, medicamente utilizate pentru scăderea LDL-colesterolului şi prevenirea bolilor cardiovasculare⁽²⁴⁾.

Un alt criteriu pentru efectuarea screeningului este identificarea persoanelor care au un risc estimat de 10% sau mai mare de a dezvolta boală cardiovasculară în următorii 10 ani, bazat pe evaluările de risc cardiovascular ce includ factori precum vârsta, sexul, tensiunea arterială, nivelurile de colesterol şi istoricul familial⁽²⁴⁾.

În plus, screeningul pentru Lp(a) este recomandat şi pentru persoanele cu un istoric familial de boală cardiovasculară prematură. Dacă membri ai familiei au dezvoltat boli cardiovasculare înainte de vârsta de 55 de ani la bărbaţi şi 65 de ani la femei, acest lucru poate sugera o predispoziţie genetică ce justifică evaluarea Lp(a). De asemenea, dacă testele anterioare au arătat concentraţii ridicate de Lp(a) în sânge, aceasta poate contribui la riscul cardiovascular şi necesită monitorizare suplimentară. Screeningul este, de asemenea, indicat în cazurile de hipercolesterolemie familială, o afecţiune genetică ce este caracterizată prin niveluri extrem de ridicate de LDL-colesterol, care poate creşte riscul cardiovascular şi necesită o evaluare completă a riscurilor, inclusiv nivelurile de Lp(a)^(25,26).

Societatea Europeană de Cardiologie (ESC) recomandă efectuarea screeningului pentru Lp(a) cel puţin o dată în timpul vieţii unui individ. Această recomandare vizează identificarea persoanelor care ar putea avea nevoie de evaluări suplimentare şi de intervenţii timpurii pentru a gestiona riscurile cardiovasculare asociate cu nivelurile ridicate de Lp(a)⁽²⁷⁾.

Implicarea lipoproteinei (a) în dezvoltarea aterosclerozei şi stenozei aortice

Lipoproteina (a) joacă un rol esenţial în dezvoltarea şi progresia aterosclerozei, prin mai multe mecanisme. Un aspect important este capacitatea sa de a pătrunde în artere şi de a se lega de componentele matricei extracelulare, cum ar fi fibrina, glicozaminoglicanul şi proteoglicanii⁽²⁷⁾.

Acest fenomen de legare favorizează sechestrarea Lp(a) în intima arterială, unde poate suferi modificări oxidative şi, în consecinţă, poate provoca influxul unor celule inflamatorii, precum monocitele şi macrofagele, în leziune. Aceste celule inflamatorii absorb treptat particulele oxidate de Lp(a), conducând la formarea de celule spumoase, caracteristică patologică fundamentală a leziunilor aterosclerotice timpurii. Lp(a) este bine cunoscută pentru provocarea disfuncţiei endoteliale, recunoscută ca un eveniment precoce în dezvoltarea aterosclerozei^(2,3,4,15).

Endoteliul deficitar se identifică prin rezistenţa la vasodilataţie, trecerea anormală a lipoproteinelor prin endoteliu şi expresia crescută a moleculelor de adeziune ce stimulează migrarea celulelor către peretele arterial. În plus, Lp(a) poate contribui la dezvoltarea aterosclerozei prin accelerarea oxidării LDL, ceea ce duce la formarea de particule LDL oxidate (ox-LDL). Ox-LDL sunt extrem de aterogene, stimulând producţia de citokine proinflamatorii şi agravând răspunsul inflamator în peretele arterei^{(2,3,4,15,27)}.

Pe lângă contribuţiile la dezvoltarea aterosclerozei, Lp(a) a fost identificată ca un factor semnificativ în stenoza aortică, o afecţiune în care deschiderea valvei aortice se îngustează treptat. Dezvoltarea stenozelor aortice este însoţită de hipertrofie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi deces, dacă nu este tratată prompt⁽²⁸⁾.

Modul în care Lp(a) contribuie la dezvoltarea stenozelor aortice nu este bine înţeles, mai multe mecanisme fiind încă discutate. Un model pentru rolul Lp(a) în stenoza aortică identifică Lp(a) ca o proteină care se poate lega şi acumula în cuspele valvei aortice, provocând calcificarea şi formarea nodulilor. Acest proces poate fi unul gradual, în care depozitele de calciu se acumulează în cele din urmă, blocând foile valvei şi obstrucţionând fluxul sanguin, iar orificiul valvei aortice este îngustat, forţând inima să lucreze mai intens şi să necesite o presiune mai mare pentru un flux sanguin eficient^(29,30).

Cercetările au identificat un traseu care leagă Lp(a), autotaxina şi inflamaţia de calcificarea valvei aortice. Niveluri mai ridicate de Lp(a), autotaxină, lipide oxidate, markeri de inflamaţie şi calcificare au fost observate în valvele aortice umane bolnave comparativ cu valvele normale^(31,32).

Experimentele in vitro au demonstrat că Lp(a) şi fosfolipidele sale oxidate induc schimbări proosteogene în celulele interstiţiale ale valvei printr-un traseu inflamator care implică factorul nuclear kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB) şi proteina morfogenetică osoasă 2 (BMP2). Inhibarea autotaxinei sau blocarea receptorului său pentru Lp(a) ar putea fi strategii terapeutice promiţătoare pentru bolile valvei aortice, necesitând o cercetare suplimentară. Acest proces duce la îngroşarea şi întărirea cuspelor valvei, deci la stenoză^(33,34).

Studiile genetice au identificat variante care cresc nivelul Lp(a) şi riscul de stenoză clinică şi calcificare a valvei aortice cu peste 50%. Lp(a) poate agrava boala valvei aortice calcificate prin promovarea inflamaţiei, formarea de celule spumoase şi disfuncţia endotelială, conţinutul său de fosfolipide oxidate facilitând semnalizarea proosteogenă în celulele valvei. Deoarece nu există în prezent o terapie medicală pentru stenoza aortică, autorii sugerează că scăderea nivelului de Lp(a) utilizând terapiile emergente ar putea fi prima opţiune de tratament pentru a opri progresia bolii valvei aortice calcificate^(33,34).

Nivelurile ridicate de Lp(a) sunt considerate responsabile pentru progresia mai rapidă a stenozelor aortice, aşa cum au raportat Tsimikas et al. şi Vinci et al., studiile lor stabilind parametri clinici măsurabili precum aria valvei stenotice şi gradientele transvalvulare. Studiile au demonstrat, de asemenea, că Lp(a) joacă un rol esenţial în debutul bolii valvei aortice calcificate, care este unul dintre primii paşi în formarea stenozelor aortice. Cunoaşterea sporită a rolului pe care Lp(a) îl joacă în dezvoltarea bolilor cardiovasculare conduce la dezvoltarea unor noi dimensiuni terapeutice pentru tratarea acestor afecţiuni. Metodele existente de tratament includ terapii de scădere a lipidelor, care au demonstrat o capacitate de a reduce nivelurile de Lp(a) doar într-o măsură modestă^{(26,35,36,37)}.

Interacţiuni farmacologice

Lipoproteina (a) interacţionează în mod complex cu diferite clase de medicamente şi hormoni, influenţând nivelurile sale şi, în consecinţă, riscul cardiovascular asociat. Inhibitorii proprotein-convertazei subtilisin/kexin de tip 9 (PCSK9), precum alirocumabul şi evolocumabul, sunt agenţi care blochează proteina PCSK9, responsabilă pentru degradarea receptorilor LDL de pe suprafaţa hepatocitelor. Prin inhibarea PCSK9, aceşti receptori LDL devin disponibili într-un număr mai mare pentru a se lega de LDL-C şi a-l elimina din sânge⁽³⁷⁾.

În timp ce principalul efect al acestor inhibitori este scăderea nivelului de LDL-C, există dovezi că pot influenţa şi nivelul Lp(a). Studiile sugerează că impactul asupra Lp(a) este variabil, acest lucru fiind posibil din cauza interacţiunii dintre PCSK9 şi receptorii Lp(a) sau în urma efectului secundar asupra metabolismului lipoproteinelor^(38,41).

Inclisiran este un agent bazat pe ARN, care interferează cu sinteza PCSK9, având un mecanism similar cu al inhibitorilor PCSK9, dar utilizând o tehnologie diferită. Inclisiran scade nivelurile de PCSK9, ceea ce duce la creşterea numărului receptorilor LDL disponibili şi, implicit, scade LDL-C. Impactul inclisiranului asupra Lp(a) este încă în evaluare, dar datele preliminare sugerea­ză că ar putea influenţa şi nivelurile de Lp(a), similar cu inhibitorii PCSK9⁽⁴¹⁾.

Statinele, cum sunt atorvastatina, simvastatina şi rosuvastatina, acţionează prin inhibarea enzimei HMG-CoA reductază, esenţială pentru sinteza colesterolului în ficat. Prin scăderea colesterolului hepatic, statinele reduc nivelul de LDL-C din sânge. Totuşi, efectul lor asupra Lp(a) este limitat şi inconsistent. Deşi unele studii au observat o mică scădere a nivelului de Lp(a) în urma tratamentului cu statine, această scădere nu este semnificativă sau constantă în toate cazurile⁽⁴¹⁾.

Fibraţii, cum sunt fenofibratul şi gemfibrozilul, funcţionează prin activarea receptorilor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-a), stimulând oxidarea acizilor graşi şi scăzând trigliceridele, în timp ce creşte HDL-C. Impactul fibraţilor asupra Lp(a) este, în general, limitat şi variabil. Studiile sugerează că fibraţii nu au un efect semnificativ asupra nivelurilor de Lp(a) comparativ cu alte lipoproteine.

Niacina, cunoscută şi sub numele de vitamina B3, este eficientă în scăderea LDL-C şi a trigliceridelor şi în creşterea HDL-C. Acest efect se realizează prin inhibarea lipolizei în ţesutul adipos, ceea ce reduce fluxul de acizi graşi liberi către ficat şi scade sinteza lipoproteinelor de densitate mică. Niacina a demonstrat în unele studii o reducere semnificativă a nivelurilor de Lp(a), cu o scădere de până la 30-40%. Cu toate acestea, efectele secundare, inclusiv flushing, probleme gastrointestinale şi riscuri hepatice, limitează utilizarea sa pe termen lung^(39,40).

În prezent, terapiile emergente şi în studiu includ agenţi direcţi pentru Lp(a) şi terapii bazate pe ARN interferenţial. Aceste terapii sunt concepute pentru a viza direct Lp(a) şi a reduce nivelurile sale. De exemplu, terapiile cu ARN interferenţial care vizează sinteza apo(a) au arătat potenţialul de a reduce semnificativ Lp(a). Totuşi, aceste tratamente sunt încă în stadii experimentale şi necesită mai multe studii pentru a confirma eficacitatea şi siguranţa lor.

Cele mai promiţătoare opţiuni de tratament sunt, în prezent, acele terapii care vizează direct Lp(a), dar aceste opţiuni sunt încă în dezvoltare. Este esenţial ca pacienţii să fie evaluaţi individual şi să colaboreze cu medicii lor pentru a determina cele mai adecvate opţiuni de tratament, luând în considerare profilul lor de risc cardiovascular şi răspunsul la terapiile existente⁽¹¹⁾.

În ceea ce priveşte interacţiunile hormonale, acestea sunt variate şi pot influenţa nivelurile de Lp(a) într-un mod complex, având efecte asupra nivelurilor sale şi, implicit, asupra riscului cardiovascular asociat. Estrogenii, cunoscuţi pentru efectul lor de scădere a nivelurilor de LDL-C şi trigliceride, au un impact mai puţin clar asupra Lp(a). Deşi estrogenii pot reduce în unele cazuri nivelurile de Lp(a), acest efect nu este întotdeauna consistent. Terapia de substituţie hormonală cu estrogeni poate influenţa Lp(a), dar acest impact este adesea redus comparativ cu efectele asupra LDL-C şi trigliceridelor, iar variaţiile sunt adesea influenţate de dozaj şi de combinaţia de estrogeni utilizată^(41,42).

Progestinele, care sunt utilizate în diverse contraceptive orale şi terapii hormonale, pot modifica metabolismul lipidic şi profilul lipoproteinelor. În anumite studii, progestinele au fost asociate cu creşteri ale nivelurilor de Lp(a). Acest efect poate varia în funcţie de tipul specific de progestin şi de dozajul utilizat în terapia hormonală combinată sau în contraceptivele orale⁽⁴³⁾.

Testosteronul, care influenţează metabolismul lipidic şi poate modifica profilul lipoproteinelor, are un impact mai puţin clar asupra Lp(a). Deşi testosteronul poate reduce HDL-C şi poate creşte LDL-C, efectul său asupra Lp(a) nu este bine documentat şi poate varia. În majoritatea studiilor, terapia de substituţie cu testosteron nu a produs modificări semnificative ale nivelurilor de Lp(a), dar cercetările sunt încă necesare pentru a înţelege pe deplin acest aspect⁽⁴⁴⁾.

Hormonii tiroidieni, cum sunt T3 şi T4, reglează metabolismul lipidelor şi al lipoproteinelor, influenţând nivelurile de LDL-C şi HDL-C. Hipertiroidismul este cunoscut pentru scăderea nivelurilor de Lp(a), în timp ce hipotiroidismul poate duce la creşterea acestora. Tratamentul hipotiroidismului poate normaliza adesea nivelurile de Lp(a), dar efectul exact al hormonilor tiroidieni asupra Lp(a) nu este complet previzibil şi poate varia între indivizi⁽⁴⁵⁾.

Cortizolul, hormonul de stres produs de glandele suprarenale, are un impact semnificativ asupra metabolismului lipidic şi a lipoproteinelor. Nivelurile ridicate de cortizol, aşa cum se observă în sindromul Cushing, pot creşte LDL-C şi trigliceridele, iar aceste efecte pot influenţa şi nivelurile de Lp(a). Totuşi, impactul direct al cortizolului asupra Lp(a) nu este complet clarificat în literatura de specialitate⁽⁴⁶⁾.

Concluzii

Nivelurile ridicate de Lp(a) sunt recunoscute ca un factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare, având un impact profund asupra dezvoltării aterosclerozei şi stenozei aortice, prin multiple mecanisme fiziopatologice. Prin inhibarea fibrinolizei, inducerea inflamaţiei şi stresului oxidativ şi promovarea calcificării valvei aortice, Lp(a) contribuie semnificativ la patogeneza acestor afecţiuni. Evaluarea nivelurilor de Lp(a) şi utilizarea strategiilor de tratament inovatoare sunt esenţiale pentru gestionarea riscurilor cardiovasculare asociate cu această lipoproteină. Chiar şi creşteri modeste ale Lp(a) sunt corelate cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Identificarea şi evaluarea nivelurilor de Lp(a) sunt esenţiale pentru stratificarea riscului cardiovascular şi pentru dezvoltarea unor strategii de tratament personalizate.

Tratamentul tradiţional pentru scăderea lipidelor, inclusiv statinele, nu este eficient în mod semnificativ pentru reducerea nivelurilor de Lp(a). Cu toate acestea, noile terapii, cum ar fi interferenţa ARN şi oligonucleotidele antisens, care vizează reducerea producţiei de Lp(a) în ficat, oferă perspective promiţătoare. Aceste terapii pot reduce riscurile asociate cu ateroscleroza şi stenoza aortică, având potenţialul de a îmbunătăţi semnificativ managementul bolilor cardiovasculare legate de Lp(a).

Autor corespondent: Roxana Chiruţă E-mail: roxana_chiruta@yahoo.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.