Sistemul respirator, microbiomul şi nutriţia – noi frontiere

Introducere

Tractul digestiv şi tractul respirator au aceeaşi origine embrionară. Ambele provin din endoderm, care se compune din foiţa germinală internă prin intermediul celulelor care migrează spre interior şi formează epiteliul mucoasei pentru diferite sisteme şi organe ale corpului, inclusiv tractul digestiv în totalitatea sa, cu excepţia cavităţii bucale, a faringelui şi a părţii terminale a rectului, şi inclusiv tractul respirator, cu trahee, bronhii şi alveole pulmonare. Pe lângă structurile anatomofiziologice ale fiecăruia din cele două sisteme, respirator şi digestiv, o importanţă tot mai mare o are microbiomul uman care este distribuit la nivelul diverselor structuri de organe, şi nu doar la nivel digestiv, cum se ştia până nu demult. Legăturile complexe dintre microbiomul intestinal şi cel care reprezintă tractul respirator constituie o nouă frontieră pentru înţelegerea interacţiunilor şi a interdependenţei dintre aceste două sisteme în raport cu nutriţia umană şi cu rolul intervenţiei nutriţionale clinice în sănătatea, dar şi în patologia sistemului respirator.

După mai bine de un secol de cercetări active, noţiunea că mediul fetal uman este steril şi că microbiomul nou-născutului este dobândit în timpul şi după naştere a fost o dogmă acceptată. Cu toate acestea, studii recente care utilizează tehnici moleculare au detectat comunităţi bacteriene în placentă, lichid amniotic şi meconiu din sarcinile sănătoase. Aceste descoperiri i-au determinat pe mulţi oameni de ştiinţă să conteste „paradigma sterilă a uterului”⁽¹⁾ şi să propună că geneza microbiomului uman începe în uter, o idee care schimbă fundamental înţelegerea noastră despre achiziţia microbiotei intestinale şi despre rolul acesteia în dezvoltarea umană.

Microbiota incipientă a intestinului neonatal repre­zintă matricea intestinului matur şi stabileşte programarea metabolică şi imunologică a viitorului adult. Cercetări recente au arătat rolul colonizării bacteriene timpurii în apariţia bolii mai târziu în viaţă, prin ceea ce numim programare microbiană. Prezenţa microorganismelor în meconiul sugarului a evidenţiat existenţa colonizării microbiene in utero a intestinului sugarului cu reprezentanţi ai familiei Enterobacteriaceae (genul Escherichia) şi ai bacteriilor lactice (în special membri ai genurilor Leuconostoc, Enterococcus şi Lactococcus). Atopia maternă promovează dominanţa Enterobacteriaceae în meconiul nou-născutului, care la rândul său poate duce la probleme respiratorii pentru acesta din urmă⁽²⁾. Vom explora mai departe cum anume tractul respirator este influenţat nu doar la copil, dar şi la adult de microbiomul cu care se porneşte la drum din faza pre- şi perinatală.

Mai departe, perioada neonatală este crucială pentru continuarea colonizării microbiene a tractului digestiv al sugarului, pentru că primii colonizatori joacă un rol important în sănătatea gazdei, fiind implicaţi în funcţiile nutriţionale, imunologice şi fiziologice ale viitorului adult. Unele studii clinice umane, dar şi pe animale, au adus dovezi privind efectul compoziţiei microbiotei intestinale asupra compoziţiei corporale, digestiei şi homeostaziei metabolice. Se sugerează, de asemenea, că expunerea la componentele microbiene ale mediului are un rol-cheie în procesul de maturare a sistemului imunitar şi, la rândul său, sistemul imunitar mode­lea­ză compoziţia microbiotei. Prin urmare, utilizarea stra­te­gii­lor nutriţionale pentru modularea compoziţiei micro­bio­tei, pentru favorizarea unor populaţii bacterie­ne cu efec­te sistemice pozitive şi pentru sprijinirea dez­vol­tării sis­te­mu­lui metabolic şi imunitar, poate oferi o bună opor­tu­nitate de prevenire a problemelor de sănătate ulterioa­re, cum ar fi obezitatea, diabetul şi alergiile⁽³⁾.

Cunoaştem, în schimb, mult mai puţin despre originea colonizatorilor microbieni ai căilor respiratorii iniţiale, deoarece niciun studiu nu a cartografiat până în prezent un transfer direct al speciilor microbiene de la mamă la sugar. În microbiota orală a nou-născuţilor s-au detectat specii microbiene comune mai multor locuri ale corpului matern, aceste comunităţi bacteriene incipiente fiind influenţate şi de modalitatea de naştere (vaginală sau cezariană). Ipoteza este că microbiota pulmonară a sugarului provine în primul rând din dispersia microbilor cavităţii bucale şi, într-o măsură mult mai mică, a cavităţii nazale. Cu toate acestea, cert este că microbiomul nou-născutului, atât la nivel de tract intestinal, cât şi de căi respiratorii, continuă să dobândească microbi din surse materne şi din mediul înconjurător în primii câţiva ani de viaţă, până să se considere matur⁽⁴⁾.

O nouă teorie care este investigată în cercetarea de ultimă oră priveşte modul în care microbiota locală influenţează imunitatea în situsurile distale, în special modul în care microbiota intestinală influenţează alte organe, cum ar fi creierul, plămânii sau ficatul. Acest lucru a condus la inventarea unor termeni precum „axa intestin-creier” şi „axa intestin-plămân”. Se ştie deja că modificările microbiotei intestinale induse de tratamentul antibiotic la începutul vieţii cresc riscul dezvoltării bolilor alergice ale căilor respiratorii⁽⁵⁾, asemenea des­co­periri îmbogăţind înţelegerea noastră asupra legăturilor dintre expunerea la microorganisme, alergie şi autoimunitate. Mecanismele prin care microbiota intestinală modulează răspunsurile imune pulmonare (şi viceversa) sunt pe cale de a fi elucidate, dar încă există multe zone de incertitu­dine ştiinţifică⁽⁶⁾.

Programe de referinţă pentru înţelegerea microbiotei pulmonare sunt cele ca Lung HIV Microbiome Project, un studiu multicentric care examinează persoanele infectate cu HIV şi persoanele neinfectate care au antecedente diverse de boli pulmonare şi/sau respiratorii⁽⁷⁾. Plămânii au o suprafaţă mare cu expunere ridicată la mediu şi sunt echipaţi cu sisteme antimicrobiene de apărare eficiente. Plămânii sănătoşi au fost consideraţi până nu demult sterili; cu toate acestea, apariţia demersurilor pentru profilarea comunităţii microbiene a dus la detectarea ADN-ului microbian în plămânii persoanelor sănătoase⁽⁶⁾.

Epiteliile tractului gastrointestinal (TGI) şi ale căilor respiratorii sunt expuse la o mare varietate de microorganisme; microorganismele ingerate pot accesa ambele situsuri, iar microbiota din TGI poate pătrunde în plămâni prin aspiraţie. Atât intestinul, cât şi mucoasa tractului respirator asigură o barieră fizică împotriva penetrării microbiene, iar colonizarea cu microbiota normală generează rezistenţă la agenţi patogeni, de exemplu, prin producerea de bacteriocine⁽⁸⁾ cu potenţial antibiotic. Bacteriile intestinale comensale, inclusiv bacteriile filamentoase segmentate, Bifidobacterium spp. şi membri ai genului Bacteroides colonic, induc producţia de peptide antimicrobiene, imunoglobulină secretorie A (sIgA) şi citokine proinflamatorii, nu doar în microbiota locală, ci şi în cea din alte situsuri anatomice. Mai multe studii au arătat efectele colonizării TGI cu bacterii administrate pe cale orală asupra funcţiei pulmonare. Un studiu al infecţiei cu S. pneumoniae care a folosit gavajul oral cu suspensii fecale la şoareci trataţi în prealabil cu antibiotice a relevat îmbunătăţiri pe termen scurt în unele cazuri, dar nu în toate⁽⁹⁾. Asocieri pozitive între prezenţa bacteriilor „benefice”, precum Bifidobacterium longum, în intestin şi asocierea cu o incidenţă mai mică de astm bronşic au fost, de asemenea, identificate⁽¹⁰⁾, deşi sunt necesare studii mai ample pentru evaluarea acestor asocieri.

Dacă structura şi funcţionarea microbiomului intestinal sunt direct influenţate de aportul nutriţional, oare care este legătura dintre alimentaţie şi sănătatea respiratorie? În parte, răspunsul se găseşte atât în legătura dintre anumite populaţii bacteriene din TGI şi efectele imunomodulatorii ale acestora la nivelul altor situsuri, aşa cum am sugerat anterior, rezumând unele studii recente, dar pe de altă parte constă şi în efectul unor metaboliţi ai microbiomului care exercită acţiuni paracrine. Cei mai bine studiaţi metaboliţi, acizii graşi cu lanţ scurt (SCFA) – acetatul, butiratul şi propionatul – sunt produse secundare ale fermentaţiei microbiene anaerobe a fibrelor alimentare (carbohidraţi nedigerabili). Aceştia prezintă proprietăţi antiinflamatorii şi sunt o sursă importantă de energie pentru colonocite, reglând sinteza acizilor graşi şi a lipidelor în organismul-gazdă. Diferitele tipuri şi cantităţi de carbohidraţi nedigerabili care ajung în cec şi în intestinul gros depind de aportul zilnic şi de tipul de alimente consumate. Componentele principale ale fibrelor care trec prin partea superioară a intestinului sunt polizaharidele din peretele celular al plantelor, oligozaharidele şi amidonul rezistent. Dieta medie umană în societăţile occidentale conţine aproximativ 20-25 g de fibre/zi⁽¹¹⁾. În dietele bogate în fructe şi legume, conţinutul de fibre poate ajunge la 60 g/zi. Fermentarea carbohidraţilor care ajung în cec produce 400-600 mmol SCFA/zi, ceea ce reprezintă echivalentul a circa 10% din necesarul caloric uman⁽¹²⁾.

Aportul ridicat de fibre dietetice şi creşterea asociată a nivelurilor SCFA sunt însoţite de schimbări ale compoziţiei microbiene (raport crescut de Bacteroidetes faţă de Firmicutes) în intestin şi căile respiratorii⁽¹³⁾. Împreună, aceste studii sugerează că aportul de fibre alimentare are o relevanţă considerabilă pentru sănătatea plămânilor. Efectele benefice ale aportului alimentar bogat în fibre asupra altor răspunsuri inflamatorii au fost demonstrate într-o varietate de modele animale, inclusiv colita⁽¹⁴⁾, inflamaţia alergică a căilor respiratorii⁽¹³⁾ şi alergia alimentară⁽¹⁵⁾, şi s-a sugerat că aceste efecte au fost, de asemenea, mediate de modificări ale nivelurilor SCFA. În plus, administrarea orală de SCFA a fost experimental demonstrată a contribui la o îmbunătăţire a răspunsului alergic la nivel de tract respirator⁽¹³⁾.

O bază dietetică pentru bolile inflamatorii nu doar la nivel intestinal, dar posibil şi la nivel pulmonar, poate fi, cel puţin parţial, explicată prin interacţiunile dintre constituenţii dietetici şi celulele imune. Acizii graşi din dietă pot diferi ca lungime (lanţ scurt, mediu sau lung), nivel de saturaţie (saturat sau nesaturat) şi conformaţie şi, prin urmare, pot avea funcţii diferite. Aportul nutriţional de acizi graşi polinesaturaţi de tipul omega-3, componente alimentare esenţiale pentru sănătatea diverselor sisteme, a fost studiat într-un raport predominant faţă de fracţiunea proinflamatorie omega-6 pe un model de studiu al leziunilor la nivel pulmonar. Această asociere a găsit o reducere a nivelului de proteină inflamatorie macrofagă-2 şi a nivelurile de tromboxan B2⁽¹⁶⁾. În cele din urmă, în inflamaţia alergică a căilor respiratorii, acest efect a fost asociat cu niveluri crescute de protectină D1 şi rezolvină E1 şi cu niveluri reduse de citokine proinflamatorii. Într-un studiu in vivo pe un model de astm la şoarece, care a corelat administrarea de omega-3 cu efectul acesteia asupra sănătăţii respiratorii, Kanwar et al. au observat că grăsimea din lapte îmbogăţită în acid linoleic conjugat (aparţinând acizilor graşi omega-3) şi acid vaccenic (aparţinând acizilor graşi omega-7) a suprimat inflamaţia alergică a căilor respiratorii. În mod curios, hrănirea şoarecilor fie cu acid linoleic conjugat, fie cu acid vaccenic nu a fost eficientă în conferirea acestei protecţii, dar combinaţia lor a avut aceleaşi efecte ca ale grăsimii din lapte, întărind ipoteza că aportul de lipide alimentare are un efect pozitiv asupra tractului respirator⁽¹⁷⁾.

„Conversaţia” la distanţă dintre microbiomul diferitelor situsuri anatomice este complexă şi necesită studii extensive. Este puţin probabil ca alteraţiile unei părţi a microbiotei să fie singure capabile de a afecta starea de sănătate sau de boală, deoarece complexitatea mecanismelor prin care microbiota intestinală influenţează starea pulmonară şi microbiota tractului respirator (şi viceversa) nu a fost complet elucidată. De asemenea, limitările bazei ştiinţifice disponibile includ diferenţa dintre efectele corelative şi cele cauzale şi factorul temporal, pentru că majoritatea studiilor experimentale au descris efectul microbiotei intestinale în dezvoltarea patologiei pulmonare, şi nu în cazul patologiei manifeste. Dar aceste limitări nu îngrădesc concluzia că dieta este un factor modulator important asupra compoziţiei microbiomului intestinal şi nu numai, cu mecanisme de acţiune încă incomplet studiate asupra răspunsului pulmonar la modificările microbiomului din situsurile intestinale şi pulmonare. Studiile longitudinale ce vor urma vor aduce cu siguranţă noi perspective asupra intervenţiilor nutriţionale terapeutice care să influenţeze pozitiv microbiomul la nivel de multiple organe, putând chiar manipula microbiota intestinală ca parte din tratamentul patologiei pulmonare. Între timp, evaluarea statusului nutriţional şi a tractului intestinal al pacientului cu patologie respiratorie şi considerarea posibilităţii de suplimentare dietetică a unor compuşi alimentari studiaţi deja pentru impactul pozitiv asupra tractului respirator pot fi o posibilă extensie a examenului clinic pneumologic şi a completării strategiilor terapeutice complementare.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.