Agenţii etiologici în bolile respiratorii au o diversitate enormă în toate categoriile: virusuri, bacterii, fungi, paraziţi. Focusarea justificată asupra stabilirii etiologiei, extrem de dificilă fără investigaţii invazive, a fost multă vreme prioritară. Terapia etiologică a făcut progrese mari în privinţa utilizării logice a ghidurilor pentru antibioterapie, dar şi în privinţa terapiei antivirale şi antifungice există astăzi perspective mereu mai eficiente. Elementul-„gazdă” rămâne în acelaşi timp esenţial deoarece statusul nutriţional şi imunitar are implicaţii serioase în durata, severitatea şi vindecarea bolii. Fiecare etapă de intervenţie a imunităţii nespecifice, apoi a celei adaptative, se confruntă cu agenţi etiologici mereu mai virulenţi şi mai adaptaţi terapiilor clasice. De aceea se caută modalităţi de intervenţie sinergice, antivirale sau antibacteriene directe, dar şi imunomodulatorii, pentru că imunomodularea este particulară fiecărei fiinţe, adaptată şi relaţionată cu statusul anterior de sănătate. În unele boli cronice se cunoaşte severitatea unor intercurenţe virale sau bacteriene: boli cardiace, deficite imune, astm bronşic, pacienţi supuşi unor terapii biologice, mucoviscidoza etc. Dincolo de notorietatea infecţiilor acute şi cronice cu piocianic, există conceptul de biofilm, care a permis explicaţii ale rezistenţei la tratament, cronicizarea bolii şi deteriorarea complexă, inclusiv nutriţională, în relaţie cu posibilitatea unor coinfecţii bacteriene. Inflamaţia cu exces de elastază şi concentrare de celule diferenţiate ale statusului inflamator va determina evoluţia rapidă spre fibroză, emfizem, bronşiectazie şi hipoxie severă. Statusul nutriţional are o relaţie directă cu această componentă pulmonară şi cele două aspect reprezintă puncte majore de impact prognostic. Cercetătorii de la Universitatea din Carolina de Nord au publicat recent în „Jurnalul American de Genetică Umană” concluziile lor cu privire la modelele căilor genetice specifice care pot influenţa fibroza chistică (FC) în privinţa severităţii la diverşi pacienţi. Fenotipurile de boală pulmonară au expresii genetice diverse, deoarece variante genetice endomembranare şi căi HLA-specifice determină fenotipuri cu evoluţie diferită. De la conceptul clasic, care explică doar prin vâscozitatea mare a mucusului componenta pulmonară, s-a ajuns la explicaţii prin implicarea a mai multor gene şi proteine. Sunt de actualitate studiile care demonstrează modalităţile de implicare ale anomaliilor genetice în variabilitatea foarte mare a severităţii la diverşi pacienţi. Terapia patogenică are, de aceea, un rol important în menţinerea unei funcţii respiratorii compensate, dar fără intervenţii specific, adaptate infecţiei şi sistemului imun al gazdei, nu se pot obţine rezultate notabile. Alfa-dornaza, antibioterapia şi oxigenoterapia sunt esenţiale pentru pacient. În acelaşi timp există posibilitatea instalării unei hiperreactivităţi bronşice şi a complicaţiilor severe prin infecţii fungice. Scindarea receptorilor complementului CR1 şi C3Bi şi imunoglobulina G (IgG) prin elastază şi neutrofile conduc la defecte ale opsonizării şi la persistenţa bacteriană. Inflamaţia neutrofilică provoacă, de asemenea, producţia de interleukină (IL)-8 din celulele epiteliale şi degradarea elastinei şi acţionează ca secretagog, contribuind astfel la persistenţa inflamaţiei şi infecţiei, leziuni structurale, tulburări ale schimburilor gazoase şi, în cele din urmă, boală pulmonară terminală şi deces. Aplicarea ghidurilor de antibioterapie sistemică şi topică, nevoia ameliorării oxigenoterapiei şi indicaţiile pentru transplantul pulmonar devin o necesitate la unii pacienţi. Un studiu recent a raportat că expunerea la fumatul pasiv afectează în mod negativ funcţia pulmonară la persoanele cu fibroză chistică. Variaţiile CFTR şi o genă modificatoare (TGFb1) amplifică efectele negative ale expunerii la fumatul pasiv. Fibroza chistică este explicată prin anomaliile genei CFTR, dar mutaţiile în această singură genă nu explică diversitatea severităţii şi astfel se argumentează că severitatea bolii este legată de o serie de alte gene şi proteine. Există aproximativ 1.800 de mutaţii diferite ale genei CFTR care pot provoca FC. Una dintre acestea, o mutaţie numită ΔF508, a fost regăsită la aproape 70% dintre pacienţii cu FC şi nu are încă nici un tratament genic aprobat de FDA. Într-o situaţie normală, gena codifică proteina CFTR, care se deplasează în membrana celulelor, unde joacă un rol important în menţinerea funcţiei pulmonare corecte. În timpul acestui process, proteina poate interacţiona cu alte câteva proteine şi gene. La pacienţii cu FC, proteina CFTR este defectă şi nu ajunge la suprafaţa celulei, unde este necesară. Prin analiza datelor expresiei genelor din celule colectate de la 750 de pacienţi cu FC în Statele Unite, în ultimii zece ani, cercetătorii au evaluat mai mult de 4.000 de căi metabolice şi au identificat variaţii genetice semnificative la pacienţii cu FC severă şi uşoară în două puncte specifice: haplotipul HLA şi căile endomembranare. Genele endomembranare sunt cel mai probabil responsabile pentru transportul proteinei mutante CFTR ΔF508 în membrana celulară şi funcţionarea corespunzătoare a acesteia, în timp ce genele HLA sunt cunoscute pentru rolul important în sistemul imunitar şi pot fi deci importante pentru protecţia împotriva agenţilor patogeni, cum este cazul Pseudomonas, bacterii de multe ori responsabile de pneumonie la pacienţii cu mucoviscidoză. Mai mult decât atât, chiar şi răspunsul terapeutic este condiţionat genetic, în afara severităţii relaţionate cu tipul formei severe. Aceste descoperiri justifică tendinţa aplicării unor planuri terapeutice personalizate în situaţia pacienţilor cu boli cronice. Un alt exemplu care justifică dificultăţile terapeutice este cel din astmul bronşic, acolo unde există tendinţa de a ne înscrie strict în ghiduri, şi avem deja ultima variantă a ghidului GINA în acest număr al revistei. Suferă de astm bronşic milioane de persoane, incluzând şi copii, şi totuşi nu există până la această oră un tratament curativ în astmul bronşic. Într-un număr recent din „Journal of Biological Chemistry” a fost publicat un interesant studiu care analizează relaţia structură-funcţie a chemochinei CCL28 , care devine factor-cheie în dezvoltarea astmului bronşic postviral. În acest studiu, o echipa de cercetare de la Colegiul Medical din Wisconsin a identificat o proteină de semnalizare umană secretată de celule - CCL28 -, demonstrând că aceasta este puternic exprimată în căile respiratorii de pacienţii cu astm bronşic, sugerând că CCL28 este un jucător esenţial în dezvoltarea astmului postviral, mai ales când, în exacerbări, virusurile sunt cauza principală a simptomelor de astm. Mai mult, chiar şi în absenţa infecţiilor virale, CCL28 poate provoca astm; mecanismul este legat de starea de pliere a proteinei CCL28, care este esenţială pentru activitatea funcţională în celule. Mai exact, s-a descoperit că CCL28, atunci când sunt rabatate în forma sa nativă, promovează atragerea subsetului de celule TCD4+, care sunt recunoscute ca mediatori importanţi ai inflamaţiei, şi in vivo declanşează hiperreactivitate în căile respiratorii. Noi agenţi terapeutici pot fi realizaţi pentru a preveni astmul postviral, prin modularea caracteristicilor structurii CCL28. Brian F. Volkman, Ph.D., Mitchell H. Grayson, MD, profesor asociat de alergie şi imunologie, nume sonore în specialitate, comentează că CCL28 poate juca un rol în inducerea astmului, chiar şi în absenţa unei infecţii virale, atunci când proteina este pliată nativ. În cazul în care este cu structura desfăşurată, nu se declanşează căile patologice. Acest lucru este primul pas în generarea unui nou tip de terapie în astm care ar putea avea capacitatea de a preveni dezvoltarea astmului postviral la copiii mici. În contextul unor cercetări prolifice pe plan mondial, lumea medicală autohtonă se confruntă zilnic cu sute de cazuri de pneumopatii postvirale şi, în plină primavară, încercăm să aplicăm terapii eficiente, sigure, care să stimuleze efectele antivirale, antibacteriene, dar să şi moduleze căile eficient implicate în imunitatea înnăscută şi adaptativă la copiii mici, sugari şi adolescenţi.