RUBRICA SPECIALISTULUI

Angioedemul dobândit prin deficienţă de C1-inhibitor esterază – asemănări şi diferenţe faţă de angioedemul ereditar

 Acquired angioedema with C1-inhibitor deficiency: similarities and differences with hereditary angioedema

Noémi-Anna Bara, Valentin Nădăşan

First published: 25 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.3.1.2019.2268

Abstract

Acquired angioedema with C1-inhibitor esterase deficiency is a rare disorder manifested by recurrent episodes of nonpruritic edema without hives. Symptoms are similar to those in here­di­tary angioedema due to C1-inhibitor esterase deficiency, but occur after the age of 40, and the family history is negative. The edema episodes appear randomly and are localized to the subcutaneous and/or submucosal tissue of the gastrointestinal and/or respiratory tract. The upper respiratory tract edema can lead to death by asphyxiation, so the early and correct diagnosis, as well as proper treatment are essential.

Keywords
aquired angioedema, C1-inhibitor deficiency, limfoproliferative disorders, bradykinin

Rezumat

Angioedemul dobândit prin deficienţă de C1-inhibitor esterază este o afecţiune rară, manifestată prin episoade recurente de edem nepruriginos, fără urticarie. Simptomele sunt similare cu cele din angioedemul ereditar prin deficienţă de C1-inhibitor esterază, dar apar după vârsta de 40 de ani şi anamneza familială este negativă. Episoadele de edem apar aleatoriu şi sunt localizate la nivelul ţesutului subcutanat şi/sau submucos al tractului gastrointestinal şi/sau respirator. Edemul căilor respiratorii superioare poate duce la deces prin asfixiere, astfel încât diagnosticul precoce şi corect, precum şi tratamentul corespunzător sunt esenţiale. 

Introducere

Stabilirea cauzei angioedemului recurent este o provocare pentru medicul alergolog. Deoarece este o afecţiune potenţial fatală, identificarea în timp util a etiologiei acesteia este o etapă importantă în stabilirea unui tratament eficace.

În cazul angioedemului fără urticarie, care durează între una şi cinci zile şi nu răspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalină, trebuie să fie luate în considerare formele nonhistaminergice, mediate de bradikinină sau de alte substanţe vasoactive eliberate din mastocite ori bazofile(1). Bradikinina este mediatorul principal al angioedemului indus de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, precum şi al angioedemului ereditar (AEE) şi al celui dobândit (AED) prin deficienţa de C1-inhibitor esterază (C1-INH).

Forma dobândită a deficienţei de C1-inhibitor esterază (AED-C1-INH) este o afecţiune rară, care apare după vârsta de 40 de ani. Este cauzată de o afecţiune limfoproliferativă şi/sau apare ca urmare a formării de autoanticorpi anti-C1-INH. Tabloul clinic constă din episoade recurente de edem nepruriginos, fără urticarie, care apar spontan şi imprevizibil. Edemul poate duce la deces prin asfixiere, astfel încât diagnosticul corect şi precoce, precum şi tratamentul corespunzător sunt esenţiale.

Obiectivul acestui articol este de a rezuma cunoştinţele actuale despre epidemiologia, patogeneza, diagnosticul şi tratamentul acestei afecţiuni, precum şi ase­mă­nă­rile şi diferenţele faţă de angioedemul ereditar prin deficienţă de C1-inhibitor esterază (AEE-C1-INH).

Epidemiologie

Nu există date epidemiologice cu privire la prevalenţa acestei boli în populaţia generală. Până în 2010, în literatura de specialitate au fost descrise doar 168 de cazuri(1,2). Conform specialiştilor din Marea Britanie şi Danemarca, AED-C1-INH reprezintă aproximativ 6-10% dintre cazurile de angioedem fără urticarie(1,3,4). Datele publicate de grupul de lucru din Italia (Cicardi et al.) arată o prevalenţă a bolii între 1:100000 şi 1:500000 de locuitori, motiv pentru care AED-C1-INH este considerată o afecţiune foarte rară. Prevalenţa reală este probabil mult mai mare, fiind deocamdată o afecţiune mult subdiagnosticată(1,5,6,7).

Tabloul clinic

Tabloul clinic este similar cu cel din AEE-C1-INH, dar simptomele apar mai târziu (de obicei, după decada a patra de viaţă) şi anamneza familială este negativă(1).

AED-C1-INH se manifestă prin episoade recurente de edem la nivelul ţesutului subcutanat şi/sau submucos care poate să apară în orice parte a corpului. Edemul este autolimitant (durează 1-5 zile), nepruriginos şi fără urticarie. Eritemul marginat poate apărea ca simptom prodromal ca şi în AEE-C1-INH, dar este mai rar întâlnit în această formă de angioedem.

Atacurile periferice se manifestă prin edem la nivelul feţei, buzelor, limbii, extremităţilor şi al zonei genitală. În comparaţie cu forma ereditară, în care edemul de la nivelul extremităţilor este predominant, în forma dobândită sunt mai frecvente atacurile faciale(5).

Atacurile abdominale apar sub formă de durere abdominală colicativă, greaţă, vărsături şi, mai rar, diaree. Fără tratament, de obicei, se rezolvă spontan în două zile. Această manifestare este mai rar întâlnită în comparaţie cu AEE-C1-INH(5).

Disfagia, disfonia şi stridorul sunt simptomele edemului de căi respiratorii superioare şi necesită tratament de urgenţă, deoarece, netratate, aceste atacuri pot duce la deces prin asfixiere(5).

Deoarece această afecţiune este asociată cu un proces limfoproliferativ, fiecare pacient diagnosticat cu această formă de angioedem trebuie evaluat în această direcţie, iar în caz negativ, reevaluarea trebuie repetată anual(1). Datele din literatură arată că prevalenţa bolii limfoproliferative în rândul acestor pacienţi este mai mare de 70%(1,7).

Patogeneză

C1-INH este o proteină cu activitate enzimatică din grupa serin proteazelor. Are rol de inhibare a componentelor C1r şi C1s din calea clasică a sistemului complement, inhibă producţia factorului XIIa şi a kalikreinei din sistemul kinină-kalikreină şi a factorului XIa din sistemul kinină-kalikreină şi de coagulare, controlând astfel sinteza de bradikinină, mediatorul principal al acestei forme de an­gio­edem(1,5,8). Bradikinina este o substanţă vasoactivă, care, prin receptorii de bradikinină de tip 2 de la nivelul celulelor endoteliale, determină vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii vasculare cu extravazare de lichid interstiţial şi formare de edem local. În cazul deficienţei de C1-INH, rolul inhibitor al acestuia este deficitar, ducând la creşterea sintezei de bradikinină şi la apariţia edemului.

Deficienţa de C1-INH poate fi de cauză genetică (an­gio­edemul ereditar prin deficienţă de C1-INH) sau do­bân­dită (angioedemul dobândit prin deficienţă de C1-INH).

Pe când în forma ereditară există o deficienţă genetică în sinteza/funcţia C1-INH, în forma dobândită sinteza enzimei este normală, deficienţa se datorează consumului (catabolismului) crescut al acesteia(5,9), ca urmare a unei afecţiuni limfoproliferative (de tip limfocite B) sau a unui mecanism autoimun(5).

AED-C1-INH a fost descris prima dată de Caldwell şi colaboratorii lui în 1972(1,10). Ei au prezentat un pacient în vârstă de 49 de ani cu limfosarcom şi deficienţă de C1-INH.

Datele din literatură arată că 46% dintre pacienţii cu AED-C1-INH au o afecţiune hematologică(5). Aceasta poate fi o formă indolentă (cel mai frecvent limfomul marginal splenic şi gamopatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată) sau malignă (în special limfomul nonhodgkinian). Afecţiunea limfoproliferativă poate fi prezentă de la apariţia atacurilor de angioedem sau poate apărea ulterior, de la 3 luni la 7 ani, conform datelor publicate de grupul italian(5).

Prezenţa autoanticorpilor anti-C1-INH fără o afecţiune hematologică propriu-zisă a fost descrisă la 74% dintre pacienţii cu AED-C1-INH(5). Aceşti autoanticorpi neutralizează efectul de inhibare al C1-INH, determinând scindarea şi transformarea enzimei într-o formă inactivă.

Prin consumul sau inactivarea C1-INH are loc activarea căii clasice a sistemului complement şi de contact, aceasta determinând în continuare consumul de C1-INH şi sinteza de bradikinină(5,11).

Iniţial s-a considerat că există două forme de AED-C1-INH: tipul 1, cauzat de consumul excesiv al C1-INH de către ţesutul neoplazic, şi tipul 2, în care are loc inactivarea C1-INH de către autoanticorpii anti-C1-INH la pacienţii sănătoşi(5,10,12). Ulterior s-a dovedit că la unii pacienţi coexistă cele două patologii sau chiar se pot transforma una în cealaltă, ceea ce sugerează că la baza acestei afecţiuni este aceeaşi modificare clonală de tip limfocit B cu evoluţii clinice diferite(5), motiv pentru care această clasificare se consideră a fi derutantă(1,5).

AED-C1-INH a fost descris ca fiind asociat cu diferite afecţiuni, cum ar fi mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, HIV-SIDA, lupusul eritematos sistemic, sindromul Churg-Strauss, xantomatosa, infecţia cu virusul hepatitei B şi alte infecţii(1).

Diagnostic

AED-C1-INH se suspicionează în caz de angioedem recurent fără urticarie la un pacient cu vârsta de peste 40 de ani, fără anamneză familială pentru această afecţiune. Diagnosticul de certitudine se stabileşte pe baza modificărilor specifice de laborator: valori scăzute ale C4, C1-INH proteic şi funcţional şi C1q. La un număr mic de pacienţi, valoarea de C1q poate fi normală, situaţie în care este absolut necesară determinarea anticorpilor anti-C1-INH, deoarece prezenţa lor confirmă diagnosticul de AED-C1-INH(5). Determinarea acestora este însă posibilă doar în anumite centre specializate.

Tratament

Tratamentul AED-C1-INH urmăreşte două direcţii: prevenirea şi tratamentul atacurilor de angioedem şi tratamentul bolii de bază.

Evitarea factorilor de risc, potenţialii triggeri ai episoadelor de edem, are un rol important în prevenirea atacurilor. Acestea sunt stresul, traumatismele şi diferitele medicamente: IECA, estrogenii şi tamoxifenul. De cele mai multe ori atacurile apar însă fără un factor declanşator identificabil(18).

Tratamentul atacurilor urmăreşte reducerea severităţii şi scurtarea duratei acestora.

Deoarece în edemul din AED-C1-INH mediatorul principal este bradikinina, acesta nu răspunde la tratamentul cu corticosteroizi, antihistaminice sau adrenalină.

Deocamdată nu este aprobat niciun tratament specific pentru această boală, dar se consideră că cele utilizate pentru tratamentul AEE-C1-INH sunt eficiente şi în această afecţiune(1,13).

Astfel, ca primă linie de tratament se utilizează concentratul de C1-INH (uman sau recombinant). Trebuie însă subliniat faptul că uneori, pentru a obţine un răspuns terapeutic adecvat, este necesară administrarea unei doze mai mari (1000-2000 UI), în special la pacienţii cu anticorpii anti-C1-INH pozitivi(1,14). Un alt tratament eficace al atacurilor raportat în literatura de specialitate este reprezentat de antagonistul de receptor de bradikinină B2 (icatibant) şi de inhibitorul de kallikreină (ecalantide)(1,15,16).

În caz de indisponibilitate a acestor medicamente specifice, se administrează plasmă proaspăt congelată(5).

Cu toate că atacurile de angioedem de obicei se rezolvă spontan, fiecare pacient cu AED-C1-INH trebuie să aibă la îndemână un plan de tratament de urgenţă, în special pentru atacul laringian, care poate duce la deces prin asfixiere. În cazul edemului progresiv de căi respiratorii superioare neresponsiv la tratament se va lua în considerare traheostomia sau intubarea orotraheală(18).

În cazul în care simptomele nu pot fi controlate prin terapia on-demand (la nevoie), se indică profilaxie de lungă durată. În acest scop se pot utiliza agenţii antifibrinolitici (acidul tranexamic), androgenii atenuaţi sau, în cazuri selectate, concentratul de C1-INH(1).

Acidul tranexamic a fost utilizat cu succes ca agent profilactic în tratamentul AED-C1-INH(1,17-19,21). Este prima linie de tratament în special la femei. Efectul trom­bogenic al acestuia trebuie însă luat în considerare la pacienţii cu boli neoplazice.

Androgenii atenuaţi sunt o altă opţiune eficientă de tratament pentru profilaxia de lungă durată în C1-INH-AAE(1,17). Pentru a minimiza efectele secundare se va utiliza doza minimă necesară controlului simptomelor.

Tratamentul afecţiunii de bază (limfoproliferativă sau autoimună) este o etapă importantă în managementul acestei afecţiuni. Acesta duce, de obicei, la remisiunea clinică şi/sau biochimică parţială sau totală a episoadelor de angioedem(5,22,23).

Rituximab a fost utilizat cu succes în acest scop. În multe cazuri poate induce remisiunea de lungă durată a angioedemului prin normalizarea nivelului de C1-INH. Rituximab poate fi eficient şi în cazurile refractare la administrarea de corticosteroizi şi/sau ciclofosfamidă. Prezenţa sau absenţa bolii limfoproliferative şi prezenţa sau absenţa autoanticorpului anti-C1-INH nu par să fie asociate în mod consecvent cu gradul de răspuns la rituximab(5).

Concluzii

AED-C1-INH este o afecţiune rară, mult subdiagnosticată şi potenţial letală, din cauza edemului laringian. Diagnosticul corect şi tratamentul adecvat pot reduce riscul de deces aproape la zero. De aceea, la orice pacient cu vârsta de peste 40 de ani, cu episoade recurente de angioedem fără urticarie, trebuie luată în considerare această etiologie. În cazul confirmării diagnosticului este necesară şi evaluarea hematologică periodică a pacientului.  

Bibliografie

  1. Otani IM, Banerji A. Acquired C1 Inhibitor Deficiency. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2017 Aug; vol 37, issue 3, pg. 497-511.
  2. Breitbart SI, Bielory L. Acquired angioedema: autoantibody associations and C1q utility as a diagnostic tool. Allergy Asthma Proc. 2010; 31(5):428–34. 
  3. Jolles S, Williams P, Carne E, et al. A UK national audit of hereditary and acquired angioedema. Clin Exp Immunol. 2014; 175(1):59–67.
  4. Bygum A, Vestergaard H. Acquired angioedema – occurrence, clinical features and associated disorders in a Danish nationwide patient cohort. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162(2):149–55.
  5. Wu MA, Castelli R. The Janus faces of acquired angioedema: C1-inhibitor deficiency, lymphoproliferation and autoimmunity. Clin Chem Lab Med. 2016; 54(2): 207–14.
  6. Tiede A, Rand JH, Budde U, Ganser A, Federici AB. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood. 2011; 117:6777–85. 
  7. Cicardi M, Johnston DT. Hereditary and acquired complement component 1esterase inhibitor deficiency: a review for the hematologist. Acta Haematol. 2012; 127(4):208–20.
  8. Bork K. An evidence based therapeutic approach to hereditary and acquired angioedema. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014; 14(4):354–62.
  9. Smedby KE, Askling J, Mariette X, Baecklund E. Autoimmune and inflammatory disorders and risk of malignant lymphomas – an update. J Intern Med. 2008; 264:514–27.
  10. Caldwell JR, Ruddy S, Schur PH, et al. Acquired C1 inhibitor deficiency in lymphosarcoma. Clin Immunol Immunopathol. 1972; 1(1):39–52.
  11. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibitor deficiencies. Medicine (Baltimore). 2003; 82:274–81.
  12. Alsenz J, Bork K, Loos M. Autoantibody-mediated acquired deficiency of C1 inhibitor. N Engl J Med. 1987; 316:1360–6.
  13. Lang DM, Aberer W, Bernstein JA, et al. International consensus on hereditary and acquired angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 109(6):395–402.
  14. Craig TJ, Bernstein JA, Farkas H, et al. Diagnosis and treatment of bradykinin mediated angioedema: outcomes from an angioedema expert consensus meeting. Int Arch Allergy Immunol. 2014; 165(2):119–27.
  15. Patel NS, Fung SM, Zanichelli A, et al. Ecallantide for treatment of acute attacks of acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Allergy Asthma Proc. 2013; 34(1):72–7.
  16. Zanichelli A, Bova M, Coerezza A, et al. Icatibant treatment for acquired C1-inhibitor deficiency: a real-world observational study. Allergy. 2012; 67(8):1074–7.
  17. Cicardi M, Zanichelli A. Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6(1):14.
  18. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014; 69(5):602–16.
  19. Cugno M, Cicardi M, Agostoni A. Activation of the contact system and fibrinolysis in autoimmune acquired angioedema: a rationale for prophylactic use of tranexamic acid. J Allergy Clin Immunol. 1994; 93(5):870–6. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8182230. Accessed November 27, 2016.
  20. Du-Thanh A, Raison-Peyron N, Drouet C, et al. Efficacy of tranexamic acid in sporadic idiopathic bradykinin angioedema. Allergy. 2009; 65(6):793–5.
  21. Cicardi M, Bergamaschini L, Zingale LC, et al. Idiopathic nonhistaminergic angioedema. Am J Med. 1999; 106(6):650–4. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10378623. Accessed November 27, 2016.
  22. Lam DH, Levy NB, Nickerson JM, Gruenberg DA, Lansigan F. Acquired angioedema and marginal zone lymphoma. J Clin Oncol. 2012; 30:e151–3.
  23. Branellec A, Bouillet L, Javaud N, Mekinian A, Boccon-GibodI, Blanchard-Delaunay C, et al. French National Reference Center for Angioedema (CREAK). Acquired C1-inhibitordeficiency: 7 patients treated with rituximab. J Clin Immunol. 2012; 32:936–41.