Leziunile CIN de grad înalt în sarcină şi post-partum: o asociere rară. Noutăţi în abordare

Introducere

Frecvenţa diagnosticului de cancer stabilit în cursul sarcinii a înregistrat o creştere în ultimii 50 de ani, ajungând în prezent la o rată de 1 din 1000 de sarcini⁽¹⁾; unii autori motivează acest model de evoluţie prin creşterea vârstei la momentul primei sarcini la a treia sau a patra decadă de viaţă⁽²⁾. Cancerul de col uterin reprezintă una dintre cele mai prevalente forme de neoplazii genitale depistate în cursul sarcinii (aproximativ 3% din totalul cancerelor cervicale)⁽³⁾. Leziunile precursoare neoplazice (CIN) pot fi depistate cu ajutorul screeningului citologic cervical şi/sau al testării statusului infecţiei genitale cu HPV, urmate de examenul histologic al pieselor de biopsie, beneficiind de management corespunzător care să permită întreruperea secvenţei neoplazice^(4,5). Într-un studiu bazat pe 8,8 milioane de naşteri, ratele de incidenţă raportate în sarcină ale CIN şi cancerului cervical au fost de 130 şi, respectiv, 3,3 la 100.000 de naşteri⁽⁶⁾.

Datele actuale din literatură

Este unanim acceptat faptul că leziunile CIN 2/3 beneficiază în afara sarcinii de tratament excizional (ERAD) prompt; perioada exactă de progresie a acestora spre carcinom invaziv este necunoscută, întrucât tratamentul trebuie instituit cât mai rapid, singurul studiu observaţional asupra istoriei naturale a CIN 3 indicând un risc cumulativ de cancer de 31,3% la 30 de ani⁽⁷⁾.

În mod clasic, în timpul sarcinii, atitudinea asupra leziunilor cervicale este conservatoare, astfel că atât ghidurile din Europa, cât şi cele din SUA recomandă doar un protocol de monitorizare, cu abţinerea de la tratamente invazive, singura excepţie fiind suspiciunea de neoplasm invaziv^(8,9). Aceste concluzii au provenit din observaţiile conform cărora terapia excizională se asociază cu rate importante de morbiditate în cursul sarcinii (hemoragie severă, avort, naştere prematură, mortalitate perinatală, excizie incompletă), dar şi din existenţa unui risc neglijabil de progresie lezională asociat unei probabilităţi ridicate de regresie spontană⁽¹⁰⁾. Astfel, un studiu de cohortă retrospectiv, efectuat pe 1.079 de paciente care au beneficiat de examinare colposcopică în timpul sarcinii pentru anomalii citologice, a evidenţiat o rată ridicată de regresie în post-partum (61%), susţinând utilitatea biopsiei cervicale doar în cazurile de suspiciune a cancerului invaziv⁽¹¹⁾.

O mare parte din studiile care raportau rate ridicate de complicaţii obstetricale se bazau pe utilizarea conizaţiei chirurgicale efectuate în toate cele trei trimestre de sarcină⁽¹⁰⁾. În plus, studii mai recente au raportat prezenţa carcinomului microinvaziv în post-partum la 4 din 30 de paciente (13,3%) diagnosticate cu CIN 2/3 în primul trimestru de sarcină şi o rată de persistenţă de 70%⁽¹²⁾; de asemenea, rate similare au mai fost raportate: de 10,4%⁽¹³⁾, respectiv 80% rată de persistenţă şi 8% de leziuni progresive în post-partum⁽¹⁴⁾. Analizând mai departe, noţiunea larg răspândită că regresia leziunilor de grad înalt în sarcină este ridicată este discutabilă, întrucât aceasta variază între 27,4% şi 34,2%, pe când rata de progresie este de 2,7-9,7%⁽¹⁾. Riscul de persistenţă/progresie lezională în perioada post-partum este semnificativ statistic, corelat cu vârsta de peste 25 de ani, rezultatul citologic HSIL şi prezenţa infecţiei cu HPV 16⁽¹⁵⁾.

Prima consultaţie prenatală poate constitui un moment favorabil pentru screeningul citologic al cancerului de col uterin, pornind de la raţionamentul că şansa de a depista precoce o leziune este mult mai ridicată; totuşi, un număr semnificativ de paciente sunt diagnosticate cu cancer invaziv în post-partum (sugerând probabil existenţa unui carcinom ocult care nu a fost corect diagnosticat în timpul sarcinii). Acest aspect este deosebit de important deoarece ratele de supravieţuire sunt mai scăzute comparativ cu cele ale pacientelor diagnosticate în timpul sarcinii; un studiu a observat un prognostic mai prost inclusiv la cazurile depistate în trimestrul al treilea faţă de primele două trimestre de sarcină⁽¹⁷⁾. De asemenea, calea de naştere devine o preocupare esenţială la această categorie de paciente, luând în calcul faptul că naşterea pe cale vaginală se asociază cu un risc ridicat de infecţie, hemoragie, diseminare a celulelor neoplazice din cauza dilataţiei cervicale, recurenţe la nivelul plăgilor de epiziotomie^{(16,17,18,19)}. Astfel, recomandarea de naştere prin operaţie cezariană electivă la pacientele diagnosticate cu cancer cervical în timpul sarcinii şi care nu optează pentru terminarea sarcinii reprezintă o opţiune rezonabilă⁽²⁰⁾.

Caracteristicile clinice ale pacientelor diagnosticate cu cancer invaziv în perioada post-partum ne arată că 40,7% au avut un rezultat normal al examinării PAP, mai mult de jumătate dintre ele (55,5%) au prezentat simptome persistente în post-partum (sângerare vaginală), iar timpul mediu de la naştere şi până la stabilirea diagnosticului a fost de peste 8 săptămâni la 51% dintre acestea. Cel mai important factor de recurenţă a bolii după tratament a fost naşterea pe cale vaginală (RR=6,91), urmat de stadiul avansat de boală (RR=4,66)⁽¹⁶⁾.

Pornind de la aceste considerente, s-a ridicat întrebarea dacă într-adevăr riscurile de a diagnostica şi trata precoce în timpul sarcinii (în primul trimestru) o leziune cervicală de grad înalt printr-o procedură excizională depăşesc considerabil beneficiile derivate din aceasta. În acest sens, un studiu recent a urmărit ratele de complicaţii apărute după practicarea ERAD în primele 15 săptămâni de sarcină în rândul pacientelor gravide diagnosticate cu CIN 2/3 în urma biopsiei cervicale. Rezultatele au raportat că pentru 4,6% din paciente diagnosticul histologic final a fost de cancer invaziv; nu a fost niciun caz de sângerare postoperatorie severă, 91,9% dintre femei au născut la termen, 5,4% la 34-36 de săptămâni, iar rata de avort spontan a fost de 2,7%. Înălţimea medie a piesei de rezecţie a fost 0,92 cm⁽¹⁰⁾. Un alt studiu efectuat pe un lot mai redus de paciente a evidenţiat o rată de 12,9% de cancer invaziv la pacientele care au beneficiat de ERAD în primul trimestru, fără a se asocia cu complicaţii notabile⁽²¹⁾.

Raportări de caz

Primul caz pe care îl prezentăm este al unei paciente în vârstă de 33 de ani care s-a prezentat în clinica noastră la prima vizită prenatală la vârsta gestaţională de 19 săptămâni. Din investigaţiile efectuate în sarcină menţionăm un rezultat anormal al citologiei cervicale în mediu lichid (HSIL), pacienta nebeneficiind de screening eficient al cancerului de col uterin până în momentul res­pectiv. Din antecedentele personale patologice reţinem prezenţa infecţiei cronice cu VHB, pentru care pacienta a efectuat investigaţii şi monitorizare de specialitate sub supravegherea medicului specialist de boli infecţioase.
 

Conform recomandărilor actuale ASCCP⁽⁹⁾, după semnarea fişelor de consimţământ informat, pacienta a beneficiat de examinare colposcopică imediată, care a evidenţiat prezenţa unei leziuni cu aspect de grad înalt (indice colposcopic Reid=6), motiv pentru care s-a decis practicarea biopsiei ghidate colposcopic. Rezultatul histopatologic al pieselor de biopsie a relevat prezenţa de atipii citologice şi mitoze dispuse în treimea din grosimea epiteliului şi o arie cu un abundent infiltrat inflamator, diagnosticul fiind CIN 1 (figura 1). Pentru o precizie mai bună a aspectului histologic s-au efectuat coloraţiile imunohistochimice caracteristice, care au evidenţiat pozitivitatea Ki67 în straturile inferioare ale epiteliului scuamos şi în infiltratul inflamator, CK5/6 pozitiv în epiteliul scuamos, AE1-AE3 pozitiv la nivelul epiteliului scuamos şi glandular (fără a fi pozitiv în zona de exulceraţie sau în stromă) şi PAS pozitiv în epiteliul glandular (figurile 2 şi 3). Astfel, rezultatul final al testelor IHC a indicat o leziune focală intraepitelială scuamoasă de grad scăzut, asociată cu un important proces inflamator granulomatos (ţesut de granulaţie).
 

În acest context, după o consiliere adecvată, pacienta a beneficiat de monitorizare uzuală în cursul sarcinii. Conform indicaţiei medicului de boli infecţioase (şi raportat la datele disponibile în literatură)⁽²²⁾, calea de naştere a fost prin operaţie cezariană electivă, la 39 de săptămâni de gestaţie, cu membrane intacte, prognosticul obstetrical şi evoluţia postoperatorie ale pacientei fiind favorabile, fără complicaţii. Examinarea la 6 săptămâni post-partum a inclus reevaluare colposcopică, aceasta fiind satisfăcătoare şi evidenţiind din nou un aspect lezional (ICR=6). Pacienta a optat pentru efectuarea unei proceduri excizionale cervicale (ERAD) al cărei rezultat histologic a fost CIN 2 (prezenţa epiteliului scuamos acantozic cu atipii citonucleare în treimea superioară şi focal în cele două treimi inferioare, margini de rezecţie negative). În prezent, pacienta se află în continuare în programul de follow-up, urmând a se efectua un examen citologic cervical la 6 luni de la intervenţie, cu management în funcţie de rezultat; în cazul unui rezultat ≥ASCUS se va indica examinare colposcopică cu chiuretaj endocervical sau revenire la screeningul de rutină în cazul a două rezultate consecutiv negative.

Cel de-al doilea caz este al unei paciente în vârstă de 30 de ani, care s-a prezentat la consultul post-partum întârziat, la 6 luni (din motive personale, în ciuda recomandărilor primite din partea medicului curant), acuzând sângerare postcoitală semnificativă cantitativ. Pacienta a fost dispensarizată corespunzător în timpul sarcinii, naşterea fiind prin operaţie cezariană şi evoluând fără complicaţii pe perioada spitalizării. De asemenea, menţionăm că rezultatul citologic cervical efectuat anterior confirmării sarcinii a fost în limite normale. Pacienta prezintă antecente heredo-colaterale nesemnificative.

Examinarea clinică ginecologică a evidenţiat prezenţa colului uterin transformat tumoral, cu aspect macroscopic ulcerat-necrotic, friabil, sângerând la atingere, fără invazia parametrelor. Biopsia cervicală a relevat un aspect histopatologic sugestiv pentru carcinom scuamos keratinizant de col uterin. În urma algoritmului de investigaţii clinico-paraclinice specifice neoplasmului de col uterin, s-a stabilit stadiul clinic FIGO IB2 şi s-a decis, după informarea şi obţinerea în prealabil a consimţământului pacientei, tratament chirurgical radical. Astfel, s-a practicat histerectomie totală radicală cu limfadenectomie pelviană bilaterală pe cale clasică. Rezultatul histologic al pieselor de rezecţie a fost pT1B2pN1MxG1; la nivelul unui singur limfoganglion au fost detectate microscopic, capsular şi subcapsular, grupuri de celule epiteliale cu aspect suspect, motiv pentru care s-a indicat efectuarea testelor IHC. Acestea din urmă au evidenţiat diagnosticul de metastază limfoganglionară.

În urma consultului oncologic de specialitate, pacienta a urmat radio-chimioterapie adjuvantă, care a fost bine tolerată, fără efecte secundare notabile. În prezent, pacienta se află în continuare în programul de monitorizare oncologică, rezultatele examinării clinice locale şi generale şi ale investigaţiilor paraclinice (IRM cu substanţă de contrast, scintigrafie osoasă, markeri tumorali, consult cardiologic) fiind în limite normale.

Discuţii şi concluzii

Riscul de a diagnostica un carcinom invaziv la pacientele cu rezultat citologic HSIL variază între 5,4% şi 7,1%^(23,24), astfel că managementul actual recomandat de ghiduri este de examinare colposcopică sau protocolul „see and treat” (terapie excizională primară). Totuşi, în cazul pacientelor gravide, colposcopia este recomandată per primam cu biopsia leziunilor suspecte şi reevaluare citologică şi colposcopică la 6 săptămâni post-partum dacă CIN 2/3 nu au fost depistate; dacă leziunile invazive au fost excluse, repetarea colposcopiei în timpul sarcinii nu este necesară⁽⁹⁾. Acesta este protocolul pe care l-am utilizat în primul caz clinic prezentat; cu toate că, dacă diagnosticul histologic al piesei de biopsie efectuate în timpul sarcinii ar fi fost CIN 2/3 şi având în vedere vârsta pacientei (de peste 25 de ani), riscul de progresie spre cancer invaziv (raportat în literatură ca fiind între 2,5% şi 22%)^(25,26) ar fi adus în discuţie oportunitatea unei proceduri de electroexcizie cervicală. Totuşi, rezultatele favorabile ale acesteia sunt prezentate în studiile clinice pentru sarcini în primul trimestru⁽²⁷⁾, iar în cazul nostru pacienta având 19 săptămâni de gestaţie, această opţiune devine cel puţin discutabilă.

De asemenea, se insistă astăzi în literatură asupra faptului că diagnosticul cât mai precoce al leziunilor cervicale de grad înalt şi microinvazive în timpul sarcinii este crucial pentru a nu transforma o leziune potenţial curabilă într-una care, progresând pe parcursul gestaţiei, să fie depistată într-un stadiu avansat care să impună un tratament radical⁽¹⁰⁾. Pentru că până la 43-46,4% dintre pacientele cu un rezultat citologic cervical anormal sau CIN 2/3 în sarcină pot să nu mai revină la control după naştere^(11,12), sunt autori care recomandă efectuarea ERAD în timpul primului trimestru la femeile cu vârste de peste 25 de ani⁽²¹⁾. Particularitatea celui de-al doilea caz prezentat constă în faptul că rezultatul citologiei cervicale a fost normal, motiv pentru care nu s-a considerat necesară repetarea acesteia la luarea în evidenţă a sarcinii (singurul aspect discutabil fiind faptul că examinarea a fost făcută prin tehnica citologiei convenţionale, şi nu în mediu lichid); aceasta este superpozabilă studiului lui Sood⁽¹⁶⁾ în care majoritatea pacientelor diagnosticate cu cancer cervical în post-partum au avut un rezultat PAP normal (11 din 27 de paciente). În plus, în acest studiu, între momentul naşterii şi cel al stabilirii diagnosticului, la 14 din 27 de paciente (51,8%) au trecut mai mult de 8 săptămâni, iar factorul care a dus la diagnostic a fost persistenţa simptomatologiei în post-partum (55,5% din cazuri). Totuşi, în cazul prezentat, un factor major de eroare în interpretarea stadiului de boală, a eventualului beneficiu al căii de naştere şi stabilirii diagnosticului raportat la intervalul temporal faţă de naştere provine din întâzierea prezentării pacientei la controlul de specialitate, din motive personale.

Concluzionând, pe baza datelor actuale din literatură, poate intra în discuţie reevaluarea indicaţiilor şi contraindicaţiilor terapiei leziunilor CIN2/3 în timpul primului trimestru de sarcină la pacientele cu vârste mai mari de 25 de ani, luând în calcul riscurile nu atât de ridicate pe cât se considera anterior, dar mai ales beneficiile semnificative asupra prevenţiei depistării ulterioare a leziunilor neoplazice invazive avansate, care obligă la adoptarea unei conduite terapeutice mult mai complexe. 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.