SINTEZE

Influenţarea evoluţiei tuberculozei de către medicamentele inhibitoare ale citokinelor proinflamatorii

 Proinflammatory cytokines inhibitors and their effect on tuberculosis evolution

First published: 24 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.53.1.2018.1606

Abstract

Tuberculosis is a major health issue. This great number of people infected with Mycobacterium tuberculosis should be definitely taken into consideration when treating patients. This article reviews the effect of two types of anti-inflammatory drugs (secukinumab and adalimumab) on the evolution of latent tuberculosis. Secukinumab is a IL-17 blocker and research studies showed that it doesn’t critically interact with the pathogenesis of tuberculosis, thus representing a safe course of treatment. On the other hand, adalimumab, a TNFα-blocker, is known to increase the risk of reactivation in patients with latent tuberculosis. Studies were conducted both in clinical and experimental settings, including a three-dimensional human Mycobacterium tuberculosis microgranuloma. Although huge progress has been made towards the understanding of tuberculosis, there is still need of finding new ways for diagnosis and treatment.

Keywords
tuberculosis, IL-17, TNFα

Rezumat

Tuberculoza este o boală larg răspândită la nivel global. Medicii trebuie să ia în considerare acest număr impresionant de infecţii cu Mycobacterium tuberculosis atunci când prescriu o anumită medicaţie. Articolul de faţă prezintă efectele pe care două tipuri de medicamente antiinflamatorii (secukinumab şi adalimumab) le au asupra evoluţiei tuberculozei latente. Secukinumab este un blocant al IL-17, iar studiile au arătat că nu afectează într-un mod critic patogenia infecţiei tuberculoase, fiind astfel o metodă sigură de tratament. Pe de altă parte, adalimumab, blocant de TNFα, creşte riscul reactivării infecţiei la pacienţii cu tuberculoză latentă. Aceste medicamente au fost studiate atât în mediul intraspitalicesc, cât şi în cadrul experimentelor de laborator, folosind inclusiv un model uman, tridimensional, de microgranulom Mycobacterium tuberculosis. Cu toate că de-a lungul timpului s-au realizat progrese impresionante, care au facilitat înţelegerea patogeniei tuberculozei, este încă nevoie de noi modalităţi de diagnostic şi tratament.

Cuvinte cheie

Introducere

Medicamentele inhibitoare ale citokinelor proinflamatorii, în special anticorpii monoclonali anti-IL-17 (secukinumab) şi anticorpii anti-TNFα (adalimumab), s-au dovedit a fi deosebit de eficiente în tratamentul afecţiunilor autoinflamatorii, precum psoriazisul, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă(1,2,3). Cu toate acestea, ele pot creşte riscul infectării gazdei cu diverşi agenţi patogeni oportunişti(1,2,3). În articolul de faţă este prezentat efectul acestor medicamente asupra evoluţiei infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis, atât în cadrul studiilor in vivo, cât şi in vitro(1,2,3).

Tuberculoza este o inflamaţie cronică, granulomatoasă, cauzată de bacilul Koch (Mycobacterium tuberculosis). Din punctul de vedere al manifestărilor clinice, există două tipuri de infecţie tuberculoasă: tuberculoza activă şi tuberculoza latentă. Se apreciază că un sfert din populaţia globului este infectată cu Mycobacterium tuberculosis(3,4). Totuşi, majoritatea persoanelor infectate dispun de un răspuns imun competent, care împiedică replicarea bacteriei şi apariţia simptomelor, iar bacteria rămâne în stare de latenţă în organism(4). În doar 5-10% din cazuri, infecţia latentă progresează către forma activă, în condiţii de imunosupresie a gazdei, în care sistemul imun nu reuşeşte să stopeze progresia bolii(3). Replicarea bacteriană se reia, iar infecţia devine activă, simptomatică(4). Administrarea medicamentelor care interferează cu mediatorii imuni (IL-17, TNFα etc.) poate determina progresia tuberculozei din fază latentă în fază activă, lucru observat în special în ţările dezvoltate, unde incidenţa tuberculozei a crescut după introducerea inhibitorilor de TNFα în schemele de tratament(1,2,3). Scopul acestui articol este de a analiza riscul pe care aceste două tipuri de medicamente îl comportă atunci când sunt administrate pacienţilor cu tuberculoză latentă(1,2,3).

O serie de citokine şi chemokine pro- şi antiinflamatorii (limfocitele T CD4+, TNFα, IL-1, IFNg, IL-12, specii reactive de oxigen şi azot etc.) intervin în controlul infecţiei micobacteriene intracelulare, echilibrul dintre acestea menţinând bacteria în interiorul granuloamelor, împiedicându-i diseminarea(1,2). Rolul IL-17 în patogenia şi protecţia împotriva infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis nu este în totalitate elucidat, această citokină fiind produsă atât de celulele sistemului imun înnăscut, cât şi ale celui adaptativ, în diferite faze ale bolii(1,2). Se pare că IL-17 are rol protector la nivelul mucoaselor, în special împotriva Candida albicans, iar în cadrul infecţiei tuberculoase este sintetizată în cantităţi mari în stadiile iniţiale ale bolii, având rolul de a stimula răspunsul imun la nivelul epiteliului pulmonar şi de a creşte sinteza de peptide antimicrobiene şi chemoatractanţi pentru neutrofile(1,2). Astfel, este facilitată apariţia granulomului încă din stadiile timpurii ale infecţiei(1,2). Pe de altă parte, studii recente au arătat faptul că IL-17 împiedică apoptoza macrofagelor infectate, susţinând astfel replicarea intracelulară a bacteriei(1). De asemenea, atracţia neutrofilelor în focarul inflamator poate determina leziuni pulmonare importante(1). Este necesar studiul aprofundat al acestei citokine, având în vedere funcţiile ei protectoare, dar şi patologice(1,2). Studiile realizate până în prezent au arătat un risc scăzut de activare a tuberculozei în timpul tratamentului cu blocanţi ai IL-17 (secukinumab), spre deosebire de inhibitorii TNFα (adalimumab), a căror utilizare a crescut incidenţa tuberculozei şi a determinat reactivarea infecţiei la pacienţii cu tuberculoză latentă(1,2,3). Este cunoscut faptul că TNFα joacă un rol central în restricţionarea infecţiei la nivelul focarului inflamator, prin împiedicarea diseminării bacteriene şi menţinerea efectorilor răspunsului imun celular la locul infecţiei(3).

Impactul IL-17 şi TNFα asupra evoluţiei tuberculozei a fost urmărit atât in vivo, prin studii clinice şi studii asupra şoarecilor de laborator, cât şi in vitro, folosind un model tridimensional al unui microgranulom tuberculos(1,2,3).

Studiile clinice au urmărit incidenţa tuberculozei active şi a reactivării tuberculozei latente la pacienţii care sufereau de forme moderate sau severe de psoriazis în plăci şi care aveau, la momentul testării, tuberculoză latentă sau antecedente de tuberculoză(1). Aceştia au primit, timp de un an, tratament cu secukinumab(1). La finalul studiului nu s-a identificat niciun caz de tuberculoză activă(1). Rezultate asemănătoare au fost obţinute şi pentru alte boli reumatologice, precum artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă(3). Până în prezent, nu s-a remarcat creşterea numărului de infecţii cu Mycobacterium tuberculosis în timpul tratamentului cu secukinumab(1). De asemenea, s-a studiat efectul pe care l-ar putea avea acest medicament atunci când este administrat concomitent cu medicamente antituberculoase (izoniazidă şi rifampicină), despre care se cunoaşte că pot provoca reacţii adverse hepatice(1). Numărul reacţiilor adverse nu a crescut atunci când s-a administrat şi secukinumab, acest fapt constituind un argument în plus pentru utilizarea secukinumabului la pacienţii cu tuberculoză(1). Din contră, utilizarea adalimumab ca tratament pentru psoriazis şi artrită reumatoidă la pacienţii cu tuberculoză lantentă a determinat reactivarea infecţiei, ceea ce confirmă rolul esenţial pe care TNFα îl are în imunitatea împotriva Mycobacterium tuberculosis(1).

Studiile realizate folosind şoareci infectaţi confirmă riscul clinic scăzut al administrării de blocanţi IL-17 la pacienţii cu tuberculoză latentă, contrar blocanţilor TNFα, care cresc acest risc(1,2). Administrarea de anticorpi anti-IL-17 nu a compromis rezistenţa şoarecilor faţă de infecţie, în timp ce administrarea anticorpilor anti-TNFα a determinat supraexprimarea unor gene inflamatorii, cu stimularea precoce a inflamaţiei şi activarea matrix-metaloproteinazelor, ceea ce a condus la degradarea matricei extracelulare pulmonare, cu apariţia pneumoniei necrozante(2). Mai mult, şoarecii cu deficit genetic al căii IL-17 nu au prezentat afectare semnificativă a imunităţii împotriva acestei bacterii intracelulare, pe când şoarecii cu deficit genetic de TNFα au avut o încărcare bacteriană pulmonară importantă şi au murit la scurt timp de la dobândirea infecţiei(2). Creşterea rapidă a încărcării bacteriene poate fi explicată şi de faptul că lipsa TNFα previne apoptoza macrofagelor infectate(1).

Pentru studiul in vitro al efectelor secukinumabului şi adalimumabului asupra latenţei tuberculozei s-a folosit un model tridimensional de microgranulom Mycobacterium tuberculosis(1). Prin tratarea microgranulomului cu adalimumab s-a observat reactivarea Mycobacterium tuberculosis, fără să se remarce însă diferenţe din punct de vedere morfologic între acesta şi microgranulomul de control tratat cu IgG(1). Astfel, se poate afirma că tratamentul anti-TNFα determină diseminarea infecţiei, dar cu păstrarea structurii granulomului(1). Reactivarea infecţiei s-a observat prin măsurarea mai multor parametri, printre care şi gradul de rezistenţă la medicamente antituberculoase, care este crescut în infecţia latentă şi scăzut în infecţia activă(1). Acest fapt are implicaţii în tratamentul tuberculozei, întrucât asocierea anticorpilor anti-TNFα la rifampicină sau izoniazidă scade rezistenţa bacteriilor, crescând eficienţa tratamentului(1). Tratarea microgranulomului cu secukinumab nu a arătat nicio diferenţă faţă de microgranulomul de control tratat cu IgG, indicând astfel că inhibarea IL-17 nu determină reactivarea infecţiei latente cu Mycobacterium tuberculosis(1).

În concluzie, tuberculoza rămâne una dintre bolile cu morbiditate şi mortalitate ridicate, afectând în special categoriile defavorizate din punct de vedere socioeconomic(3). O problemă deosebit de gravă o impune şi extinderea tuberculozei cu germeni rezistenţi la mai mult de două medicamente din linia I de tratament, HIN şi RIF (MDR-TB)(3). Sunt necesare, aşadar, descoperirea de noi modalităţi de diagnostic, tratament şi vaccinuri şi monitorizarea în special a populaţiei cu risc crescut(3). Introducerea medicamentelor ce au ca rezultat blocarea TNFα a dus la creşterea numărului de reactivări ale infecţiei latente, impunând screeningul pentru tuberculoză latentă la pacienţii care primesc asemenea medicamente(3). Cu toate acestea, există încă numeroase probleme ce trebuie soluţionate până la eradicarea globală a tuberculozei(3).  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Kammüller M, Tsai TF, Griffiths CEM, Kapoor N, et al. Inhibition of IL-17A by secukinumab shows no evidence of increased Mycobacterium tuberculosis infections. Clin Transl Immunol. 2017;6:e152. doi:10.1038/cti.2017.34. Disponibil la: https://www.nature.com/cti/journal/v6/n8/full/cti201734a.html
  2. Segueni N, Tritto E, Bourigault ML, et al. Controlled Mycobacterium tuberculosis infection in mice under treatment with anti-IL-17A or IL-17F antibodies, in contrast to TNFα neutralization. Sci Rep. 2016;6, Article number: 36923. doi:10.1038/srep36923. Disponibil la: https://www.nature.com/articles/srep36923
  3. Cantini et al. Risk of Tuberculosis Reactivation in Patients with Rheumatoid Arthritis, Ankylosing Spondylitis, and Psoriatic Arthritis Receiving Non-Anti-TNF-Targeted Biologics. Mediators Inflam. 2017;2017:8909834. Disponibil la: https://doi.org/10.1155/2017/8909834
  4. ***. Centers for Disease Control and Prevention. Disponibil la:https://www.cdc.gov/tb/default.htm

Articole din ediţiile anterioare

STUDII ORIGINALE | Ediţia 2 50 / 2017

Date privind complianţa la tratament a pacienţilor din judeţul Harghita

O. Parfeni, Aurelia-Nicoleta Cristea

Este cunoscut faptul că tratamentul tuberculozei este de lungă durată și este dificil de urmat întocmai recomandărilor medicale. Neaderența la trat...

11 iulie 2017
EDITORIAL | Ediţia 1 49 / 2017

Microbiotă – Tuberculoză – Producători naţionali

Mircea Ioan Popa

Cercetarea în domeniul microbiotei a început relativ recent, evoluând într-un ritm aproape fără precedent. La fiecare pas descoperim beneficii ale ...

26 aprilie 2017
SĂNĂTATE PUBLICĂ | Ediţia 1 49 / 2017

Tuberculoză cu germeni rezistenți la mai multe medicamente antituberculoase. Evaluare rapidă a riscului.

Tuberculoză cu germeni rezistenți la mai multe medicamente antituberculoase. Evaluare rapidă a riscului. Suggested citation for this article: Euro...

26 aprilie 2017