Carcinomul bazocelular – factori de risc şi strategie terapeutică

Introducere

Carcinomul bazocelular (CBC) este cea mai frecventă formă de cancer cutanat, provenind din celulele bazale ale epidermului şi anexelor tegumentare. Incidenţa lui creşte cu vârsta; persoanele între 55 şi 75 de ani au o incidenţă de 100 de ori mai mare decât cele sub 20 de ani⁽¹⁾. Pacienţii sub 40 de ani fac de obicei forme superficiale şi localizate mai ales pe trunchi; la copii sunt foarte rare în absenţa altor patologii (circa 100 de cazuri descrise, localizate pe cap sau gât)^(2,3).

Incidenţa la bărbaţi este cu 30% mai mare decât la femei, mai ales cea a tipului superficial^(1,4,5,6). Există variaţii mari ale incidenţei cazurilor, urmărind tiparul expunerii la soare, ţările nordice având mai puţine cazuri decât cele mediteraneene şi cele sudice, astfel că în Australia incidenţa este de 40 de ori mai mare decât în Finlanda^(4,6,7).

85% din CBC apar la nivelul feţei, capului (inclusiv scalp) şi gâtului⁽⁸⁾, afectând mai ales pielea etajului mijlociu şi superior al feţei, în special regiunea şanţului nazogenian, orbitară (unghiul intern al ochiului), fruntea, urechea, gâtul, mai rar pielea capului, trunchiului şi foarte rar pe membre. Tumorile au o evoluţie lentă, malignitate redusă, metastazare rară, dar există şi forme extrem de recidivante. Toţi pacienţii cu istoric de CBC tratat prezintă un risc crescut de a dezvolta o nouă tumoră cutanată. Tratamentul de elecţie este excizia chirurgicală, în cazurile inoperabile sau recidivate fiind folosită radioterapia. Prognosticul este de obicei excelent dacă leziunea este îndepărtată complet; progresia acesteia este asociată cu o morbiditate semnificativă. Produce rareori metastaze regionale sau la distanţă, cu excepţia formei metatipice⁽⁸⁾.

Anatomia pielii şi patogeneză

Epidermul este alcătuit dintr-un epiteliu scuamos stra­ti­fi­cat, keratinizat, care se autoreînnoieşte. Este îm­păr­ţit în mai multe straturi, din profunzime spre su­pra­fa­ţă: stratul bazal, stratul spinos, stratul granular, stra­tul clar (lucidum) şi stratul cornos. Primele trei straturi profunde sunt cele metabolic active, celulele schim­bân­du-şi forma pe măsură ce se diferenţiază. Straturile superficiale suferă keratinizare terminală, eliminându-se progresiv⁽⁹⁾.

Carcinomul bazocelular derivă din celulele bazale ale epidermului. Acestea prezintă o varietate de mutaţii care declanşează proliferarea. Cea mai frecventă alteraţie genetică este mutaţia genei PTCH1, care codifică Patched, receptorul SHH (sonic hedgehod receptor). Tumorile care au gena PTCH normală au mutaţii ale genei SMO, responsabilă de receptorul Smoothened (SMO). Ambele proteine fac parte din calea de semnalizare Hedgehog, esenţială pentru proliferarea celulară şi dezvoltare. A doua anomalie ca frecvenţă este reprezentată de mutaţiile genei supresoare p53, produsă de acţiunea radiaţiilor ultraviolete UV. Interacţiunea celulelor canceroase cu fibroblastele stromale este importantă pentru continuarea creşterii tumorale şi supravieţuirea lor⁽¹⁰⁾.

Factori de risc

Apariţia carcinomului bazocelular a fost asociată cu: factori de mediu (expunerea la raze UV şi ionizante, expunerea cronică la arsenic, fumatul, alcoolul), factori genetici şi antecedente (variante genetice predispozante şi sindroame genetice, fenotipul, istoric de CBC sau imunosupresie) şi alţi factori a căror legătură este mai puţin evidentă (nevii sebacei, infecţia cu papilomavirus)⁽¹⁾.

Expunerea la soare este cel mai important factor de mediu, corelat direct cu sensibilitatea la radiaţia solară, determinată de tipul de ten şi de obiceiurile de bronzare. Pielea şi ochii deschişi la culoare, părul roşcat, pistruii, strămoşii din nordul Europei, vârsta înaintată şi un număr crescut de arsuri solare în antecedente reprezintă tot atâţia factori de risc⁽¹⁾. În Australia, numărul de epitelioame determinate de expunerea la UV este dublu faţă de cel din ţările cu expunere redusă la radiaţii solare⁽¹¹⁾. Fenotipurile cutanate Fitzpatrick I şi II⁽¹²⁾ prezintă risc dublu de cancer bazocelular din cauza răspunsului specific la radiaţiile UV^(10,13). Expunerea la soare în timpul copilăriei pare a avea un rol mai nociv decât expunerea adulţilor^(14,15,16), deşi s-au dovedit a fi importante frecvenţa şi intensitatea expunerii⁽¹⁷⁾. Saloanele şi lămpile UV de bronzat deteriorează şi îmbătrânesc ireversibil pielea, o şedinţă de 20 de minute fiind comparabilă cu 4 ore la soare. Metaanaliza din 2012 a lui Wehner et al.⁽¹⁸⁾ arată că persoanele care au utilizat solarele au un risc relativ de CBC mai mare (RR 1,29), mai ales dacă au început înainte de vârsta de 20 de ani (RR 1,40).

Fototerapia PUVA (psoralen plus ultraviolet A light), utilizată pentru boli precum psoriazisul, creşte riscul de cancer – mai ales spinocelular⁽¹⁹⁾. La fel, radiaţiile ionizante folosite în scop antiinflamator sau pentru tratamentul cancerelor sunt asociate cu un risc crescut de CBC^(20,21).

Expunerea cronică la arsenic, din ape contaminate, fructe de mare sau medicamente, poate duce la apariţia CBC superficial multicentric, mai ales în prezenţa unor factori genetici⁽¹⁾.

Existenţa genelor predispozante la anumiţi pacienţi este asociată cu apariţia CBC după expunerea la soare a persoanelor mai tinere, de sex masculin şi în mai multe localizări, comparativ cu cei care nu au genele.

Sindroamele genetice care favorizează dezvoltarea CBC la vârste tinere sunt: sindromul Gorlin al nevilor cu celule bazale (autozomal dominant), xeroderma pigmentosum (autozomal recesiv), sindromul Bazex-Dupre-Christol sau atrofoderma foliculară cu CBC (X-linkat dominant), albinismul oculo-cutanat (autozomal recesiv), sindroamele Rombo, Muir-Torre etc.^(1,10)

Antecedentele personale de CBC sunt importante, deoarece aproape jumătate din pacienţii care au avut un carcinom vor face altul în următorii 5 ani^(22,23).

Imunosupresia, mai ales după transplantul de organe sau în infecţiile cu HIV, favorizează dezvoltarea CBC, deşi carcinoamele spinocelulare apar mai frecvent în aceste condiţii⁽¹⁾.

Simptome/examen local

Formaţiunile suspecte de carcinom bazocelular sunt localizate de obicei pe faţă, cap (inclusiv scalp), gât şi mâini, rareori pe palme sau tălpi, şi prezintă o creştere lentă – aproximativ 0,5 cm în 1-2 ani. Caracteristici: papule cerate cu depresiune centrală şi margini elevate, aspect perlat sau translucid, teleangiectazii, eroziuni sau ulceraţii – de obicei centrale şi pigmentate, sângerări după traumatisme, secreţii şi cruste⁽⁸⁾. Anamneza va căuta antecedente de iradiere sau tumori deoarece în cazul recidivelor este de aşteptat invazia profundă, ca şi agresivitatea crescută⁽⁸⁾.

Clasificare clinico-patologică

Pe baza comportamentului biologic distinct, au fost descrise următoarele tipuri de CBC^(1,8).

• Nodular: cel mai frecvent (60%-80%); de obicei, o papulă rotundă, de culoarea pielii, cu ulceraţie centrală, margini perlate şi teleangiectazii. Variante: chistic (conţinut mucinos), pigmentat (uneori greu de diferenţiat de melanom), keratozic (diagnostic histopatologic).

• Superficial (15% din CBC): mai frecvent la bărbaţi, mai ales la nivelul treimii superioare a trunchiului sau pe umeri; este o pată sau placă eritematoasă, bine delimitată, cu solzi de culoare albă sau cruste, imitând psoriazisul sau o eczemă – dar are caracter lent progresiv şi multicentric. Este descris în expunerea la arsenic.

• Morfeiform/sclerozant (5-10% din cazuri): imită clinic o cicatrice, din cauza proliferării fibroblastelor şi depunerii crescute de colagen. Apare ca o placă în plan cutanat, albă sau gălbuie, sclerotică, fibroasă şi fermă la atingere, cerată, care ulcerează rareori – greu de diagnosticat, necesită tehnica Mohs pentru excizie.

• Infiltrativ: tumora infiltrează dermul între fibrele de colagen, făcând dificilă identificarea clinică a marginilor. Este o placă fermă, uşor elevată, gălbuie, cu margini imprecis delimitate. Din cauza modelului de creştere, se recomandă tehnica micrografică Mohs pentru excizie, celelalte proceduri (electrodesicaţie plus chiuretaj) având o rată mare de recidivă⁽⁸⁾.

• Micronodular: formă agresivă, deşi aparent bine delimitat; este un nodul mic (<0,15 mm), alb-gălbui, de consistenţă fermă, ulcerează rar.

Au fost descrise multe alte subtipuri de CBC: metatipic (agresiv, combinat cu carcinomul spinocelular), infundibulo-chistic, folicular, pleomorfic şi fibroepitelial (fibroepiteliomul lui Pinkus, subtip rar, nedureros, pe toracele posterior). Din punct de vedere clinic şi terapeutic, este importantă clasificarea propusă de Ghidul Colegiului Regal al Patologiştilor din Londra, actualizat în 2014⁽²⁴⁾, care împarte tipurile de CBC în forme cu malignitate scăzută (cu creştere lentă şi risc mic de invazie locală) şi forme cu malignitate crescută (agresive, cu potenţial de invazie).

Tipurile cu malignitate scăzută (cu creştere lentă) sunt: CBC nodulo-chistic (varianta cea mai frecventă, 60-80% din cazuri), CBC superficial (lichen pagenoid sau eritematos, pe trunchi sau abdomen), CBC fibroepitelial (fibroepiteliomul Pinkus), CBC cheratozic (pilos), CBC adenoid, CBC pigmentar (de diferenţiat de melanomul malign).

Tipurile cu malignitate crescută (cu creştere agresivă) sunt: CBC infiltrativ (invazia perineurală şi cea perivasculară sunt întâlnite frecvent), CBC morfeiform (sclerozant, fibrozat, cu varianta cheloidă), CBC micronodular, CBC bazoscuamos (metatipic), asociat cu un risc mai mare de invazie perineurală, vasculară şi chiar metastazare⁽²⁴⁾.

Diagnostic

Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv de CBC, pledează anamneza (localizarea pe zonele cu expunerea cronică la soare, mai ales în treimea superioară a corpului), aspectul clinic sugestiv şi evoluţia lentă. Folosirea dermatoscopiei creşte acurateţea diagnosticului, reduce necesitatea biopsiilor şi poate oferi asistenţă pentru alegerea tratamentului nonchirurgical şi pentru evaluarea rezultatelor tratamentului chirurgical⁽²⁵⁾. Aspectele specifice CBC la dermatoscopie sunt: vascularizaţia ramificată, cuiburile ovoide gri-albăstrui, ulceraţia, lipsa reţelei pigmentare (caracteristică leziunilor melanocitare)⁽¹⁾. O metaanaliză a lui Reiter et al.⁽²⁶⁾ găseşte pentru dermatoscopie o sensibilitate de 91% şi o specificitate de 95%.
 

Biopsiile sunt recomandate dacă: leziunea nu prezintă caracteristici tipice pentru CBC, anamneza nu este specifică sau dacă aspectul este sugestiv pentru un CBC cu risc crescut de recidivă⁽¹⁾.

Evoluţia şi factorii prognostici

Deşi metastazează rar, CBC poate fi agresiv prin invazia locală, depăşind pielea, erodând structurile, inclusiv osul (de unde denumirea de ulcus rodens). Factorii asociaţi cu un risc mare de recidivă şi cu un prognostic mai rezervat sunt reprezentaţi mai ales de mărimea tumorii, localizarea acesteia în zonele cu risc şi de caracteristicile patologice agresive.

Sunt descrise zone cu risc ridicat, moderat şi scăzut. Astfel, localizările „în mască” de la nivelul feţei în aşa-numită zonă H (H=high; risc ridicat) sunt zonele laterale ale feţei (de la tâmple spre bărbie, cuprinzând urechile) şi zona centrală a feţei (periorbital, coborând spre nas, gură şi bărbie). Tot din zona H fac parte mâinile, tălpile şi regiunea ano-genitală. Teritoriile din zona M (M=moderat) cuprind restul frunţii, obrajii şi mandibula, scalpul şi gâtul, împreună cu zona pretibială. Zonele L (L=low; risc scăzut) sunt reprezentate de restul trunchiului şi extremităţi, după cum se observă în figura 2⁽²⁷⁾.

Combinând dimensiunea tumorii cu localizarea în diferite zone ale corpului, cercetătorii au descris riscurile scăzut, intermediar sau crescut de recidivă, prezentate în tabelul 1.
 

Strategie terapeutică

Tratamentul carcinomului bazocelular este necesar din cauza invaziei locale, a efectelor agresive şi distructive ale acestuia asupra tegumentului şi ţesuturilor subiacente şi chiar a riscului de metastazare (0,002-0,5%)⁽¹⁰⁾. În alegerea opţiunii terapeutice trebuie prioritizată tehnica ce oferă cea mai ridicată rată de vindecare, stabilită în funcţie de localizarea, dimensiunea şi agresivitatea patologică, acestea reflectând riscul de invazie în profunzime şi de recidivă după tratament⁽³¹⁾. Intervin şi alţi factori, reprezentaţi de: vârsta şi antecedentele pacientului, numărul de leziuni prezente, morbiditatea şi tolerabilitatea tratamentului.
 

# Chirurgia. Tratamentul standard pentru toate cazurile de CBC este excizia chirurgicală, cu margini de rezecţie în ţesut sănătos. Acestea depind de caracteristicile tumorii şi de anatomia locală şi permit evaluarea histologică a radicalităţii. Dimensiunea tumorii este esenţială: pentru leziuni sub 2 cm, marginile trebuie să fie de cel puţin 4 mm pentru a îndepărta celulele tumorale în 95% din cazuri^(30,32). În situaţiile dificile, cu tumori de dimensiuni mari şi/sau pe zone cu risc crescut de recidivă, rezecţia trebuie să se practice cu o margine liberă de cel puţin 3 mm⁽³³⁾. La tumorile cu risc intermediar sau crescut, marginile vor depăşi 4 mm, ajungând şi la 5-10 mm⁽³⁰⁾.

Astfel, tumorile care au o evoluţie îndelungată pot necesita excizii largi şi tehnici reconstructive complexe. De aici, importanţa diagnosticului şi a tratamentului precoce.

Deşi pentru acoperirea defectelor rezultate chirurgul plastician are la dispoziţie multiple variante de reconstrucţie – de dificultate crescândă, pe aşa-numita „scară reconstructivă” (figura 4) –, aceste tehnici presupun prelungirea intervenţiei şi a spitalizării, cu riscuri suplimentare şi morbiditate crescută pentru pacient.

# MMS=Mohs micrographic surgery (chirurgia Mohs) reprezintă standardul de aur pentru tumorile agresive în zonele sensibile din punct de vedere cosmetic, combinând excizia chirurgicală cu examinarea la microscop. Ţesutul excizat este congelat şi secţionat, iar examenul histopatologic extemporaneu verifică existenţa celulelor tumorale (margini pozitive sau negative, adică prezentând sau nu celule maligne). Examinarea completă a marginilor în MMS permite cea mai ridicată rată de vindecare, în acelaşi timp conservând cea mai mare cantitate de ţesut sănătos. Conservarea acestuia este importantă din punct de vedere funcţional, estetic şi reconstructiv, mai ales în cancerele localizate periorbital, lângă nas, buze, urechi, degete şi în regiunea anogenitală⁽²⁷⁾.

Recidivele CBC apar la luni sau ani după tratamentul iniţial, fiind asociate cu distrugerea importantă a ţesuturilor, cu morbiditate crescută şi risc de metastazare. În cazurile localizate în zonele cu risc ridicat sunt necesare tehnici chirurgicale de tipul MMS şi excizii seriate (doi timpi), realizate de preferinţă în centre medicale specializate şi competente.

Eficienţa mai mare a chirurgiei Mohs comparativ cu a chirurgiei tradiţionale pentru tratamentul CBC recidivate şi cu risc crescut de recidivă a fost dovedită de mai multe studii^{(27,31,34-36)}.

Îndepărtatea celulelor tumorale, cu margini negative de excizie, reprezintă principalul avantaj al metodelor chirurgicale de tratament. Metodele conservative (chiuretajul şi electrodesicaţia, criochirurgia, fototerapia dinamică, laserul CO₂) şi cele medicale: topice (imiquimod şi 5 FU), radio- şi chimioterapia, deşi au în general rezultate cosmetice bune, au ca principal dezavantaj lipsa controlului histologic al eficienţei tratamentului şi radicalităţii.

# Chiuretajul şi electrodesicaţia sunt folosite pentru tumorile friabile, fără componentă fibroasă (nu pentru tipurile morfeiform, infiltrativ, micronodular sau tumori recidivate)⁽³⁰⁾. Sunt utilizate chiurete de diferite mărimi şi un electrocauter pentru îndepărtarea ţesutului tumoral.

# Criochirurgia induce necroza selectivă prin materiale criogenice – azotul lichid la -50-60°C este aplicat 20 de secunde pe leziune (care poate fi chiuretată anterior pentru a-i reduce volumul).

# Laserul CO₂ este utilizat rar, la pacienţii cu diateze hemoragice, având rezultate variabile⁽³⁰⁾.

# Fototerapia dinamică foloseşte un medicament activator (ALA=acid 5-aminolevulinic, aplicat sub pansament ocluziv timp de 4-6 ore, sau esterul lui, MAL=metil-aminolevulinat, timp de 3 ore) şi apoi iluminarea cu lumină roşie de 570-670 nm, 75 J/cm², repetată la 7 zile. Se poate folosi în CBC primar superficial (eventual, CBC nodular subţire) la pacienţii cu leziuni extinse sau multiple şi la imunodeprimaţi⁽³⁰⁾.

# 5 fluorouracilul (5FU) este utilizat pe larg pentru keratoza actinică şi carcinomul spinocelular in situ. Un studiu randomizat⁽³⁷⁾ descrie rezultatele similare ale 5FU (utilizat de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni) cu ale fototerapiei dinamice (două sesiuni la o săptămână) şi ale imiquimodului, pentru CBC superficiale.

# Imiquimod, folosit de 5 ori pe săptămână timp de 6-12 săptămâni, este tratamentul acceptat în UE şi SUA pentru CBC superficial, sub 2 cm în diametru, la nivelul gâtului, trunchiului şi extremităţilor (excepţie sunt mâinile şi picioarele), la adulţii imunocompetenţi⁽³⁰⁾. Reacţii locale: eroziuni, ulceraţii, induraţii şi dureri, care apar la majoritatea pacienţilor.

# Radioterapia este indicată pentru pacienţii care refuză sau care nu pot tolera intervenţia chirurgicală din cauza comorbidităţilor, pentru cei cu speranţă de viaţă redusă^(38,39), precum şi în cazurile cu invazie perineurală⁽⁴⁰⁾, cu extensie cartilaginoasă sau osoasă⁽⁴¹⁾, în formele agresive, recidivate sau când există reziduu microscopic al bolii şi nu poate fi reoperat. Radioterapia este contraindicată la cazurile recidivate după iradiere şi la pacienţii cu boli genetice: sindrom Gorlin (sindromul carcinomului nevic al celulelor bazale), xeroderma pigmentosum, boli ale ţesutului conjunctiv (lupus, sclerodermie)⁽⁴²⁾.

# Chimioterapia a fost folosită pentru CBC avansat local sau metastazat. Deşi extrem de rar, CBC metastatic este extrem de fatal (supravieţuire medie de 8 luni)^(43,44). Nu există tratament standard şi cazurile tratate sunt rare; sărurile de platină (cisplatin) ar putea fi utilizate, dar nefro- şi medulotoxicitatea acestora sunt periculoase pentru pacienţii în vârstă⁽³⁰⁾.

# Terapia ţintită este recent introdusă în arsenalul terapeutic. Vismodegid, inhibitor SMO, s-a dovedit eficient în CBC avansat local sau metastatic şi la cei cu mutaţii ale genei PTCH1⁽³⁰⁾.

Supravegherea pacienţilor cu CBC

Tumorile aflate pe zonele vizibile, considerate sensibile din punct de vedere cosmetic, necesită o atenţie specială pentru alegerea opţiunii terapeutice. În plus, leziunile localizate în apropierea orbitei, narinelor, cavităţii bucale şi pavilionului auricular pot determina în evoluţie sau după excizia în limite de siguranţă oncologică complicaţii stenozante ale zonelor orificiale.
 

Toţi pacienţii cu CBC trebuie instruiţi asupra măsurilor de protecţie solară, a importanţei autoexaminării şi a riscului apariţiei de noi leziuni. În mod ideal, pacienţii cu CBC trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii. Cum aşa ceva este greu de realizat, este necesar un control la fiecare 6-12 luni, timp de 3-5 ani, cel puţin pentru pacienţii cu risc crescut de recidivă, cei care au recidivat şi pentru cei cu leziuni multiple⁽³⁰⁾.

CBC avansat local şi mai ales cel metastatic necesită managementul unei echipe multidisciplinare (dermatolog, chirurg plastician, ortoped, chirurg bucomaxilofacial, radioterapeut, oncolog medical, medic de familie, psiholog) şi monitorizare atentă, individualizată.

Medicii de familie deţin un rol-cheie în depistarea cancerului cutanat, identificând leziunile suspecte şi urgentând consultul de specialitate (de chirurgie plastică şi dermatologie), constituind astfel legătura între diferitele specialităţi şi pacient.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.