Deficienţe în neurodezvoltare la supravieţuitorii bolii invazive perinatale cu streptococ de grup B

Introducere

Streptococul de grup B (Streptococcus agalactiae; SGB) face parte din grupul streptococilor beta-hemolitici. În ciuda progreselor obținute în strategiile de tratament și prevenire, SGB rămâne în continuare o cauză importantă a bolii streptococice invazive, în special a infecției neonatale severe, cu o rată mare de mortalitate. Bacteria colonizează cel mai frecvent tractul uman gastrointestinal (la bărbați și femei) și tractul genital la femei. SGB mai poate fi izolat din aria perineală și perianală, dar și din tractul respirator superior. Cel mai frecvent este observată colonizarea, la orice vârstă, a tractului digestiv inferior, atât la bărbați, cât și la femei. De la acest nivel, SGB poate coloniza intermitent tractul genital la femeie și, mai puțin frecvent, tractul urinar. De cele mai multe ori, femeile gravide colonizate cu SGB (în tractul genitourinar sau gastrointestinal) nu prezintă simptome, dar reprezintă principalul factor de risc pentru boală, atât pentru mamă, cât și pentru făt sau nou-născut, bacteria fiind un agent patogen perinatal important, o cauză principală de morbiditate și mortalitate neonatală la nivel mondial^(1,2). Numele speciei Streptococcus agalactiae provine de la faptul că SGB a fost izolat pentru prima dată din mastita bovină, fiind raportat ca un agent patogen veterinar cu mult înainte să-i fie recunoscută implicarea în patologia umană. Primele semnalări ale rolului SGB în patologia umană datează din 1938, când s-au constatat cazuri de septicemie puerperală cu evoluție fatală, la puțin timp după ce Rebecca Lancefield a realizat serogruparea streptococilor pe baza carbohidratului din peretele celulei streptococice (1933)^(3,4). Din anii 1970 s-a evidențiat rolul important al SGB în etiologia bolii perinatale, cu rate de mortalitate deosebit de mari – până la 50%^(5-9). De remarcat un studiu realizat la nivel mondial în 2015, care a estimat cazurile de infecție maternă și fetală cu naștere de copii morți și boală invazivă cu SGB (iSGB) la sugari, cu encefalopatie neonatală. Au fost descrise cel puțin 400000 de cazuri de boală iSGB la mamă/făt/sugar și 147000 de nașteri de copii morți și decese infantile anual, cele mai multe din acestea fiind înregistrate în zone ale globului cu venituri mici și mijlocii⁽¹⁰⁾.

De asemenea, este știut bine faptul că SGB poate cauza infecții deosebit de grave la persoanele cu boli cronice imunodeprimante, precum și la adulții vârstnici (de peste 65 de ani).

Infecții cauzate de streptococulbeta-hemolitic B

SGB poate provoca mai multe tipuri de infecții, unele punând viața în pericol. Cele mai frecvente infecții sunt:

La nou-născuți

Aproximativ o treime dintre copiii născuți din mame purtătoare de SGB sunt colonizați în perioada perinatală.

Unii copii se nasc deja bolnavi (pneumonie neonatală ori septicemie) sau chiar morți, ca urmare a aspirației de către făt a lichidului amniotic infectat (în cazul unei colonizări masive vaginale a mamei, infecţie intraamniotică, ruptură de membrane cu mai mult de 18 ore înainte de naștere sau naștere prematură)⁽¹¹⁾.

SGB poate fi transmis și la naștere, în timpul trecerii prin vagin, cauzând infecții severe, însă la un procentaj foarte scăzut dintre nou-născuți (aproximativ 1-3%). Aceste infecții grave se produc în primele ore de la naștere și până la șapte zile de viață – denumit și sindromul timpuriu, care constă în bacteriemie fără focalizare, septicemie sau pneumonie și se manifestă cu febră, detresă respiratorie, iritabilitate, somnolență și dificultăți de hrănire. Mult mai rar, nou-născuții cu vârsta până la 7 zile fac meningită, osteomielită sau artrită septică. În 30% din cazurile de septicemie care au apărut în primele 72 de ore de la naștere, a fost izolat SGB, fiind al doilea agent patogen identificat într-un studiu de cohortă, după Escherichia coli, care a fost izolat în 35% din cazuri^(9,12).

Sunt descrise mai rar infecții care se produc după șapte zile și până la 90 de zile de viață, infecții cu SGB cu debut tardiv (sindromul tardiv), care se prezintă cel mai adesea ca bacteriemie fără focalizare, infecție focalizată și meningită.

Transmiterea bacteriei la nou-născutul cu vârsta mai mare de 7 zile se poate realiza fie de la mama purtătoare sau de la alt membru al familiei, fie de la personalul de îngrijire din spital^(9,13). În 2020, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a raportat faptul că sindromul tardiv SGB este forma predominantă de boală SGB neonatală, reprezentând 57% din toate cazurile de boală SGB neonatală⁽¹⁴⁾. Raportul CDC evidențiază faptul că 48% din cazurile de sindrom tardiv SGB apar în rândul nou-născuților prematuri (cu o vârstă gestațională sub 37 de săptămâni). În SUA se estimează, la nivel populațional, că nou-născuții prematuri prezintă un risc de șase ori mai mare de a dezvolta sindromul tardiv SGB, comparativ cu nou-născuții la termen⁽¹⁵⁾.

La adulți

Bacteriemia, pneumonia și infecții ale pielii și oaselor sunt cele mai frecvente la bărbați și la femeile care nu sunt însărcinate. Foarte rar, SGB poate cauza meningită.

Aceste infecții apar predominant la cei cu afecțiuni medicale cronice, imunodeprimante, precum diabet zaharat, cancer, HIV, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală, alcoolism, afecţiuni neurologice sau boli pulmonare cronice.

Dar SGB poate provoca, de asemenea, infecții la pa­cien­ții clinic sănătoși cu vârsta de peste 65 de ani. La aceste persoane, SGB mai poate cauza mult mai rar: endocardită, artrită, celulită, abcese, fasceită necrozantă etc.

La femeia gravidă

SGB poate cauza probleme de sănătate, însă mai rar, precum: infecție a tractului urinar, corioamniotită, pneumonie, bacteriemie, septicemie. După naștere, SGB poate cauza endometrită și poate crește riscul infecției plăgii chirurgicale după cezariană⁽⁹⁾. Infecția cu SGB netratată la femeia gravidă, mai ales când colonizarea vaginală este masivă, poate conduce la pierderea sarcinii,  travaliu prematur (înainte de 37 de săptămâni de sarcină), ruptura prematură a membranelor înainte de începerea travaliului, nașterea unui copil deja bolnav sau chiar mort.

Deficiențe în neurodezvoltare la copii, adolescenți și la adultul tânăr, ca urmare a infecțiilor invazive cu SGB în timpul copilăriei timpurii

Programul elaborat la nivelul OMS – Strategii globale pentru sănătatea femeilor, copiilor și adolescenților – are ca scop eliminarea deceselor prevenibile în rândul tuturor femeilor, copiilor și adolescenților, îmbunătățirea sănătății și a bunăstării acestora, cu scopul de „a produce schimbarea transformatoare necesară pentru a contura un viitor mai prosper și mai sustenabil”⁽¹⁶⁾.

Se știe că orice infecție poate fi o cauză importantă de deces neonatal și infantil⁽¹⁷⁾. Mai puțin recunoscută este apariția deficiențelor în neurodezvoltare la supraviețuitorii infecțiilor invazive din timpul copilăriei timpurii (nou-născuți și sugari). Infecțiile invazive după care pot apărea deficiențele în neurodezvoltare pot fi pneumonia, septicemia și meningita⁽¹⁸⁾.

Știm că SGB este unul dintre agenții bacterieni im­pli­cați în etiologia unor boli invazive din copilăria tim­purie (septicemia și meningita), cu un procentaj ridicat de mortalitate.

Au fost realizate mai multe studii de cohortă care au evaluat asocierea dintre boala iSGB din copilăria timpurie și riscul apariției la supraviețuitori a unor deficiențe în neurodezvoltare, în prima copilărie, până la adolescență și începutul vieții adulte. Deficiențele în neurodezvoltare au fost clasificate ca: deficiențe intelectuale și/sau motorii, deficiențe de vedere și/sau de auz, tulburări emoționale și comportamentale, iar severitatea acestora a fost clasificată ca fiind ușoară, moderată sau severă.

Astfel, un studiu publicat în 2017⁽¹⁹⁾ a realizat o analiză sistematică și cuprinzătoare a literaturii de specialitate și a unor metaanalize, concluziile fiind următoarele: meningita cu SGB este un factor de risc important pentru deficiențele în neurodezvoltare, care au fost moderate până la severe, afectând aproximativ unu din cinci supraviețuitori. Cu toate acestea, datele sunt limitate și autorii nu au putut face o estimare corectă a deficiențele în neurodezvoltare cauzate de septicemia cu SGB.

Un alt studiu de cohortă, realizat în Danemarca și Olanda, a avut ca scop evaluarea pe termen lung a mortalității, a deficiențelor în neurodezvoltare și a estimărilor economice după boala iSGB, la sugari până la adolescență⁽²⁰⁾. În Danemarca, la fel ca în Olanda, riscul unui diagnostic de deficiență în neurodezvoltare până la vârsta de 10 ani, moderată sau severă, a fost de două ori mai mare în rândul copiilor cu antecedente de iSGB, necesitând sprijin educațional, inclusiv înscrierea în școli cu nevoi speciale, comparativ cu lotul-martor de copii neexpuși la boala iSGB. Deficiențele în neurodezvoltare au apărut atât la copiii cu antecedente de septicemie cu SGB, cât și la cei cu meningită cu SGB. De asemenea, frecvența vizitelor la clinica ambulatorie și a internărilor în spital a fost mai mare la copiii cu antecedente de boală iSGB, în timpul copilăriei timpurii, decât la cei fără boală iSGB. Meningita cu SGB a fost asociată cu o rată mai mare de mortalitate la copiii cu vârsta sub 5 ani în Danemarca și în Olanda, însă creșterea mortalității în timpul sau după septicemia cu SGB a fost observată doar în Olanda.

Un studiu de cohortă multinațional, cuprinzând Argentina, India, Kenya, Mozambic și Africa de Sud, a fost realizat în perioada octombrie 2019 – aprilie 2021. În acest studiu au fost înscriși supraviețuitori ai bolii iSGB și un lot-martor (fără boală iSGB în copilăria timpurie) și au fost prezentate primele date despre problemele emoțional-comportamentale. Astfel, meningita cu SGB a fost asociată cu un procentaj mai mare de anxietate, tulburări de atenție și comportament la grupele de vârstă preșcolară și școlară. În cohorta de vârstă școlară, supraviețuitorii bolii iGBS au avut scoruri semnificativ mai mari pentru problemele emoțional-comportamentale decât copiii din grupul non-iGBS. În schimb, în cohorta de vârstă preșcolară nu au fost detectate diferențe în scorurile problemelor emoțional-comportamentale între supraviețuitorii bolii iGBS și cohorta-martor^(21,22).

Asocierea dintre boala iSGB din copilăria timpurie și riscul de tulburări psihiatrice până la adolescență și la începutul vieții adulte a fost evaluată într-un alt studiu de cohortă, care a utilizat date din registrele naționale de sănătate și administrative daneze. Au fost incluși 1548 de sugari cu boala iSGB, diagnosticați în primele trei luni de viață, din 1997 până în 2020 și cu urmărire până în 2022. În paralel, a fost introdus în studiu și un lot-martor de sugari fără boala iGBS⁽²³⁾. Studiul a urmărit, de asemenea, în ce măsură nașterea prematură, sexul nou-născutului, statusul socioeconomic al mamei sau diabetul gestațional au influențat asocierea dintre boala iSGB și tulburările psihiatrice. Boala iSGB de la începutul copilăriei a crescut riscul de tulburări psihiatrice în timpul adolescenței. Sugarii cu meningită au prezentat o incidență mai mare a acestor tulburări decât cei cu septicemie. Tulburările psihiatrice specifice cu risc crescut au inclus anxietatea, tulburarea obsesiv-com­pulsivă, autismul, tulburarea de deficit de atenție cu hiperactivitate (ADHD) și tulburări de alimentație. Riscul de tulburări psihiatrice, în funcție de sex, nu a fost diferit. Nașterea prematură, diabetul gestațional matern și educația maternă precară au prezentat, de asemenea, un risc mai mare pentru aceste tulburări.

Cercetătorii danezi au mai realizat un studiu de cohortă privind riscul de depresie și anxietate la părinții ai căror copii au avut boala iGBS, comparativ cu părinți ai căror copii nu au avut boala iSGB. Acest studiu a fost realizat pe baza datelor colectate în perioada 1997-2018 din registrele de asistență medicală daneze. Astfel, s-au analizat riscul utilizării medicamentelor antidepresive și diagnosticul de depresie sau anxietate. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 9,9 ani, s-a constatat un risc ușor crescut de utilizare a antidepresivelor și de depresie sau anxietate, diagnosticate la părinții care au născut copii cu antecedente de boală iSGB (31%), comparativ cu lotul-martor de părinți ai căror copii nu au dezvoltat boala iSGB (29%). În acest context, cercetătorii danezi subliniază importanța abordării nevoilor de sănătate mintală ale părinților biologici ai căror copii au fost afectați de boala iSGB⁽²⁴⁾. Este cunoscut faptul că sănătatea mintală perinatală maternă (din timpul sarcinii și până la un an post-partum) are implicații majore pentru bunăstarea atât a mamei, cât și a copilului ei^(24,25). Tulburările mintale, cum ar fi depresia și anxietatea, sunt frecvente la femeile de vârstă reproductivă și au impact asupra sarcinii și creșterii copiilor. Sănătatea mintală precară a mamei poate fi asociată cu atitudini și comportamente negative față de copil și cu răspunsuri emoționale diminuate⁽²⁶⁾. Interacțiunea diminuată mamă-copil este puternic asociată cu rezultate mai slabe în neurodezvoltare, cum ar fi dezvoltarea comportamentală și emoțională a copilului⁽²⁷⁾.

Prevenirea bolii iSGB neonatale

În SUA, colonizarea SGB maternă apare la 10-35% dintre nașteri și este un factor de risc major pentru boala iSGB neonatală cu debut precoce, dobândită prin transmitere verticală în timpul nașterii^(28-30).

În 2020, American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) a publicat ghidul actualizat privind abordările obstetricale pentru prevenirea bolii iSGB neonatale⁽³¹⁾.

Astfel, pentru prevenirea transmiterii SGB pe verticală (de la mamă la făt) și a infecției severe neonatale, se recomandă:

1. Screeningul antepartum SGB, care constă în recoltarea de prelevate rectovaginale de la toate femeile însărcinate între săptămânile 36-37 de sarcină și realizarea de culturi în vederea izolării, identificării SGB și testării sensibilității la antibiotice. Aceste rezultate trebuie să fie obținute înainte de începerea travaliului. Se poate asocia și detectarea rapidă a ADN-ului SGB prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) – direct din prelevatele recoltate din vaginul și zona anorectală a femeii gravide, înainte de începerea travaliului (însă în acest caz nu putem realiza testarea sensibilității la antibiotice, neavând tulpina bacteriană izolată).

2. Pentru toate femeile cu rezultate pozitive la screeningul antepartum SGB, se recomandă antibioprofilaxia intrapartum, cu administrare intravenoasă, cu cel puțin patru ore înainte de naștere. Penicilina este antibioticul de elecție pentru profilaxia intrapartum, ampicilina fiind acceptată ca o alternativă. La femeile alergice la penicilină, dar care nu au prezentat șoc anafilactic, se recomandă cefazolin, iar pentru femeile alergice la penicilină, cu risc pentru șoc anafilactic, se recomandă testarea susceptibilității antimicrobiene. Se va administra clindamicină dacă tulpina SGB este sensibilă la acest antibiotic, însă dacă prezintă rezistență sau susceptibilitatea este necunoscută, se va administra vancomicină.

3. Gestionarea riscului de boală iSGB cu debut precoce la nou-născuți. Toți nou-născuții necesită o evaluare clinică a riscului de boală iSGB cu debut precoce la naștere (septicemie, pneumonie), pe baza stării clinice, a prezenței febrei intrapartum materne, a duratei rupturii membranelor, a stării de colonizare maternă cu SGB, a duratei expunerii fetale înainte de naștere, a expunerii la antibioterapia intrapartum adecvată pentru SGB, precum și a stării clinice a sugarului^(32,33). Pentru nou-născuții și sugarii de orice vârstă gestațională, ale căror mame au primit antibioprofilaxie intrapartum adecvată pentru SGB, ca și cei ale căror mame au avut o indicație pentru profilaxie GBS, dar profilaxia nu a fost realizată sau a fost incorectă, se recomandă să fie ținuți sub observație atentă pentru cel puțin 48 de ore, cu o evaluare diagnostică exhaustivă și, eventual, administrarea unei antibioterapii corespunzătoare. 

La nou-născutul cu semne de infecție invazivă (pneumonie, bacteriemie, septicemie), la care nu s-a identificat încă agentul etiologic, se recomandă antibioterapie empirică: antibiotice active pe SGB, dar și pe alte microorganisme care pot cauza septicemia neonatală (ex:. E. coli), de obicei ampicilină asociată cu un aminoglicozid. Dacă este confirmat SGB, tratamentul poate fi ajustat numai la penicilină.

4. Pentru nou-născuții cu sindrom tardiv (meningită), se impun detectarea rapidă a SGB în lichidul cefalorahidian și eradicarea agentului patogen prin începerea terapiei cu o combinație ampicilină – gentamicină sau ampicilină cu o cefalosporină de generația a treia (ceftriaxon sau cefotaxim).

Situația actuală a bolii iSGB
în copilăria precoce

În Europa și SUA au fost observate, în ultimele decenii, reduceri semnificative ale sindromului timpuriu SGB neonatal, prin implementarea pe scară largă a ghidurilor privind screeningul de rutină pentru colonizarea cu SGB la femeile însărcinate (săptămâna 36-37) și prin utilizarea pe scară largă a profilaxiei antibiotice intrapartum. În anii 1970, infecția streptococică neonatală determina o rată de mortalitate de până la 50% din copiii infectați, rată care a scăzut în anii 2000 la 4%⁽³⁴⁾.

Cu toate măsurile recomandate și puse în practică, boala iSGB neonatală încă persistă, iar ratele sindromului tardiv SGB rămân stabile – cu mortalitate și morbiditate semnificative pe termen scurt și lung în rândul supraviețuitorilor⁽³⁵⁾. SGB rămâne în continuare un agent patogen cu implicații importante în patologia umană și mai ales perinatală. Se impune, astfel, o colaborare strânsă între diferitele specialități medicale (obstetrică-ginecologie, pediatrie, cercetători și departamentele de sănătate publică) pentru realizarea unui plan de supraveghere a infecției cauzate de SGB și a implicațiilor în patologia perinatală, în scopul stabilirii măsurilor pentru educație, prevenirea și reducerea incidenței acestor boli deosebit de severe.

Nu în ultimul rând, sunt stimulate și cercetările privind dezvoltarea de vaccinuri SGB pentru viitoarele mame, cu scopul de a reduce colonizarea maternă și incidența bolii iSGB neonatale, prin transferul de anticorpi materni prin placentă și/sau laptele matern. În prezent, sunt în studiu mai multe variante de vaccin: i) un vaccin conjugat polizaharidic capsular de tip III cu anatoxină tetanică (serotipul III este cel mai frecvent implicat în etiologia infecțiilor invazive la nou-născut)^(35,36); ii) un vaccin conjugat hexavalent SGB, care cuprinde polizaharizii capsulari ai celor mai frecvente serotipuri SGB implicate în etiologia infecțiilor (Ia, Ib, II, III, IV și V)⁽³⁷⁾;  iii) vaccinuri care cuprind subunități proteice, în special proteinele de tip alfa, asociate cu suprafața capsulară a celulei SGB^(38,39).

Concluzii

Streptococul beta-hemolitic de grup B este un important agent patogen implicat în etiologia bolii invazive perinatale, cu rate mari de mortalitate.

Colonizarea SGB maternă este un factor de risc major pentru boala iSGB neonatală cu debut precoce, dobândită prin transmitere pe verticală de la mamă la nou-născut, în timpul nașterii.

Boala iSGB (septicemia, dar mai ales meningita) din copilăria timpurie este un factor de risc important pentru apariția la supraviețuitori (în prima copilărie, până la adolescență și începutul vieții adulte) a unor deficiențe în neurodezvoltare: deficiențe intelectuale și/sau motorii, deficiențe de vedere și/sau de auz, tulburări emoțional-comportamentale sau psihiatrice.

Meningita cu SGB a fost asociată și cu o rată mai mare de mortalitate în prima copilărie.

Pentru prevenirea bolii iSGB se impune screeningul antepartum SGB la toate femeile între săptămânile 36-37 de sarcină, antibioprofilaxia intrapartum la femeile cu rezultate pozitive SGB, precum și monitorizarea nou-născutului în primele zile de viață, cu o evaluare diagnostică exhaustivă și, eventual, administrarea unei antibioterapii corespunzătoare.

În ciuda progreselor obținute în strategiile de tratament și prevenire, SGB rămâne în continuare o cauză importantă a bolii streptococice invazive neonatale, în special sindromul tardiv, ceea ce impune, prin colaborarea mai multor specialități medicale, realizarea unui plan de măsuri pentru educație, prevenirea și reducerea incidenței acestor boli deosebit de severe.

Autor corespondent: Vasilica Ungureanu E-mail: vasilicau@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.