Cancerul şi obezitatea - implicaţii etiopatogenice, clinico-evolutive şi terapeutice

Introducere

Este unanim acceptat că obezitatea şi supraponderabilitatea constituie o problemă majoră de sănătate în ţările dezvoltate, dar asocierea obezităţii cu cancerul a fost mai puţin vehiculată în programele anticancer, atât în mediul publicistic, cât şi în cel academic, atitudine reconsiderată în ultimii ani, concretizată în multiple studii şi programe dedicate acestui subiect. Obezitatea este definită de excesul masei adipoase a subiectului, în dezechilibru cu înălţimea acestuia, formula de evaluare a acestui raport fiind exprimată de indicele de masă corporală, calculat ca raport al greutăţii persoanei (în kilograme) şi pătratul înălţimii (în metri pătraţi). Pentru adulţii de peste 20 de ani, supraponderabilitatea corespunde unui indice de masă corporală cuprins între 25 şi 29,9, iar obezitatea implică un indice de peste 30, conform clasificării WHO (WHO, 2000). În ţările Uniunii Europene, ultimele date indică o creştere a incidenţei globale a supraponderabilităţii şi obezităţii până la 52% din populaţia peste 20 de ani (în timp ce în Statele Unite se ajunge la 68% din populaţie), din care obezitatea reprezintă circa 17% din populaţie, cu extreme între 8% (România şi Elveţia) până la 25% (Ungaria şi Marea Britanie), totuşi sub media de 27-30% întâlnită în Statele Unite⁽¹⁾.

Clasic, obezitatea se asociază cu creşterea riscului de boli cardiovasculare - hipertensiune arterială, cardiopatia ischemică, insuficienţa cardiacă, moartea subită, accidentele vasculare cerebrale, insuficienţa venoasă cronică - dislipidemie, ateroscleroză şi diabet zaharat de tip 2, constituind un factor determinant puternic de insulinorezistenţă.

Asocierea cancerului cu obezitatea, dovedită prin multiple studii epidemiologie, începând cu anul 2003, când s-a declanşat un veritabil semnal de alarmă, indică o corelaţie puternică cu câteva forme de neoplazie: cancere digestive (esofagian, gastric, pancreatic, colorectal, hepatic şi de veziculă biliară), cancere genitale (endometrial, sân - în post-menopauză), cancere renale şi tiroidiene. De asemenea, risc crescut există şi pentru alte forme de cancer: leucemii, limfoame non-Hodgkin, mieloame multiple, cancer cervical şi de ovar sau forme agresive de cancer prostatic.

Într-un studiu bazat pe statisticile furnizate de NCI se estima că în 2007 aproximativ 34.000 de noi cazuri de cancer la bărbaţi (4%) şi 50.500 de noi cazuri la femei (7%) sunt determinate de obezitate, iar procentele diferă în funcţie de tipul de cancer, putând ajunge până la 40% pentru cancerul endometrial şi esofagian. Trendul crescător al implicării obezităţii în etiopatogenia cancerului este subliniat într-un raport din 2014 realizat de Asociaţia Americană pentru Cercetarea Cancerului (AACR), unde se menţionează faptul că supraponderabilitatea şi obezitatea sunt responsabile pentru aproape 25% dintre cancerele nou descoperite, iar asocierea acestora cu lipsa de activitate fizică şi alimentaţia necorespunzătoare ridică procentul de implicare în cancerele nou diagnosticate la 33%. De asemenea, obezitatea este asociată şi cu mortalitatea prin cancer, considerându-se, pe o statistică din 2003, realizată în Statele Unite, implicarea obezităţii în 14% din decesele prin cancer la bărbaţi şi 20% la femei. 

Implicaţii etiopatogenice ale obezităţii
în dezvoltarea cancerului

Ţesutul adipos - deşi de mulţi clinicieni nu este considerat un organ separat, ci doar un depozitar de grăsimi - deţine totuşi o importantă activitate endocrină şi metabolică, putând afecta în condiţii de dezvoltare în exces activitatea imunologică a organismului, răspunsul inflamator, nivelurile plasmatice ale insulinei şi estrogenilor, creşterea celulară prin sinteza de factori de tip IGF-1 (insulin-like growth factor). Prezenţa în ţesutul adipos de multiple varietăţi celulare - adipocite, fibroblaşti, macrofage, ce sintetizează o paletă largă de mediatori, precum leptina, adiponectina, VEGF (vascular endothelial growth factor), TNF-a (tumor necrosis factor-alpha), interleukina (IL)-6, indică faptul că disfuncţionalitatea acestuia poate genera multiple perturbări, reflectate evident în special în dezvoltarea rezistenţei la insulină, în apariţia diabetului zaharat de tip 2 sau a bolilor cardiovasculare.

Implicarea obezităţii în carcinogeneză porneşte tot de la perturbările în sinteza acestor mediatori, fiind propuse mai multe mecanisme, printre care cele mai cunoscute şi studiate sunt:

• sinteza excesivă de estrogeni, cu posibila implicare în dezvoltarea cancerelor genitale în special - sân, endometru;
• apariţia rezistenţei la insulină, cu niveluri plasmatice crescute ale insulinei şi a IGF-1 (insulin-like growth factor), posibili promotori de oncogeneză, prin inhibarea apoptozei şi stimularea proliferării celulare prin diverse căi de semnalizare, sistemul phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)-AKT şi Ras/Raf/mitogen-activated-protein-kinase (MAPK)⁽²⁾;
• influenţarea proliferărilor celulare prin dezechilibrul dintre leptină (factor stimulator al proliferării, prezent în concentraţii crescute la obezi) şi adiponectina (factor antiproliferativ, prezent în concentraţii mai scăzute la obezi)⁽³⁾;
• inducerea de mediatori sintetizaţi la nivelul ţesutului adipos a unei reacţii de inflamaţie cronică, subacută, posibil cu implicare în carcinogeneză;
• modificări ale răspunsului imun legate în special de stresul oxidativ.

Există două tipuri de distribuţie a ţesutului adipos în exces, cu configurare predominant abdominală (androidă), cu componenta viscerală (hepatică, omentală) şi parietală şi obezitatea gluteofemurală (ginoidă). Riscul major de comorbiditate prin obezitate îl prezintă pacienţii cu dispoziţia abdominală, predominant viscerală, studiile indicând concentraţii crescute de macrofage în grăsimea omentală comparativ cu grăsimea subcutană, precum şi creşterea concentraţiei plasmatice a IL-6 în circulaţia portală, rezultate ce atestă sindromul inflamator sistemic la această categorie de pacienţi.

Implicarea estrogenilor în dezvoltarea cancerelor genitale şi mamare la femeile obeze aflate în post-menopauză este veriga patologică bine cunoscută, ţesutul adipos realizând conversia periferică a precursorilor androgenici în estradiol, cu creşterea nivelului seric al acestora, în absenţa compensării cu producţia de progesteron⁽⁴⁾. De asemeni, hiperinsulinemia cauzată de disfuncţiile ţesutului adipos poate stimula sinteza ovariană de androgeni, concomitent cu scăderea sintezei hepatice de S-HBG (sex-hormone-binding globulin). S-a observat că lipsa compensării deficitului hormonal în post-menopauză, cu dezechilibrul estrogeni/progesteron, constituie o clasă de risc major pentru pacientele obeze.

În ceea ce priveşte asocierea obezităţii cu cancerul colo-rectal⁽⁵⁾, este relevantă relaţia cu indicele de masă corporală, şi mai ales cu circumferinţa taliei, precum şi asocierea puternică cu obezitatea abdominală. Unul dintre mecanismele-cheie este reprezentat de hiperinsulinemie (generată de disfuncţia ţesutului adipos, dar şi de malnutriţie, cu diete bogate în dulciuri şi sărace în fibre), care generează creşterea concentraţiei plasmatice de IGF-1 (insulin-like growth factor). Se consideră ca IGF-1 are acţiune procarcinogenă prin stimularea creşterii celulare, având totodată un rol dovedit în exacerbarea potenţialului metastatic al cancerului de colon. De asemenea, intrinsec, insulina prezintă un potenţial de stimulare a creşterii celulelor tumorale din cancerul de colon. Controversată este şi implicarea leptinei (a cărei concentraţie plasmatică este crescută la pacienţii obezi) în dezvoltarea cancerelor colorectale, cu un posibil efect de stimulare a mitogenezei epiteliului intestinal şi de scădere a apoptozei în grupurile de celule tumorale.

Obezitatea studiată drept factor de risc în cancerele esogastrice constituie preocuparea majoră a multor centre de cercetare, printre mecanismele evocate fiind cele comune - rezistenţa la insulină, perturbări ale nivelului seric ale leptinei, grelinei şi adiponectinei, creşteri plasmatice ale IGF-1 (insulin-like growth factor), dar şi mecanisme iniţiate de prezenţa refluxului gastroesofagian, mai exprimat la obezi, cât şi un presupus mecanism legat de incidenţa crescută la obezi a infecţiei cu Helicobacter pylori⁽⁶⁾ - factor de risc important în cancerul gastric.

Privitor la corelaţia obezităţii cu cancerul pancreatic, studiile sunt contradictorii, unele descriind o asociere semnificativă, altele menţionând lipsa unei legături notabile, cert fiind faptul că asocierea obezităţii cu diabetul constituie totuşi un cumul de factori de risc.

Implicaţii clinico-evolutive şi terapeutice

Diagnoza clinică a unei neoplazii la pacientul obez întâmpină frecvent multiple dificultăţi. În primul rând, ţesutul adipos în exces reprezintă o barieră dificil de trecut în evaluarea prin palpare a bolnavului, fie că este cazul unei tumori localizate superficial - tumoră de sân, tumoră de părţi moi, cât mai ales în cazul tumorilor pelvine şi abdominale, în multe situaţii nefiind posibil nici măcar realizarea unui tact rectal sau vaginal corect şi cu beneficiu informaţional. În acest sens este relevant un studiu realizat de Geoffrey A. Porter, Karen M. Inglis şi colab.⁽⁷⁾ în care constată faptul că pacientele obeze, deşi diagnosticate prin examen mamografic în procente similare pacientelor normoponderale, prezintă tumori de dimensiuni mai crescute, cu invazie limfoganglionară mai accentuată şi implicit stadiul bolii mai avansat, cu repercusiuni asupra supravieţuirii la această categorie de paciente. În al doilea rând, o mare parte din simptomatologia digestivă poate fi mascată şi etichetată drept diverse dispepsii, reflux gastroesofagian, tulburări de tranzit, disfuncţionalităţi constant întâlnite la pacienţii obezi.

Examinarea CT şi RMN poate fi uneori limitată din cauza pragului de greutate suportat de masa de examinare, iar explorările endoscopice la această categorie de pacienţi pot fi îngreunate de dispoziţia şi consistenţa ţesutului adipos intraperitoneal.

Din punct de vedere chirurgical, managementul pacientului obez este mai dificil. De la expunerea viscerală, esenţială în chirurgia clasică şi vitală în cea laparoscopică, cu focalizarea pe structurile afectate, până la manevrele de disecţie viscerală, de limfodisecţie, de evidenţiere a pediculilor vasculari, toate aceste gesturi chirurgicale sunt mult mai dificile la pacientul obez, la care grăsimea abdominală intraperitoneală înmanşonează toate structurile. Multiple studii relevă aceste dificultăţi, printre care cel realizat de Thierry Bège, Bernard Lelong şi colab.⁽⁸⁾ în care dezbat impactul obezităţii asupra chirurgiei colorectale laparoscopice şi care concluzionează faptul că obezitatea creşte durata intervenţiilor şi rata de conversie, precum şi gradul de morbiditate perioperatorie.

De asemenea, morbiditatea perioperatorie şi riscurile anestezico-chirurgicale sunt profund afectate la pacienţii obezi comparativ cu cei normoponderali, acest status atrăgând după sine expunerea la complicaţii trombo-embolice, pulmonare, accidente coronariene, riscuri supurative la nivelul plăgilor postoperatorii. Cauzele sunt multiple, rezidând în mobilizarea mai dificilă a pacienţilor obezi, în tulburările ventilatorii ale acestora şi, nu în ultimul rând, în capacitatea de apărare⁽⁹⁾ a acestei categorii de pacienţi. 

Dificultăţile majore sunt legate şi de tratamentele radioterapice şi chimioterapice necesare în protocoalele terapeutice pentru diverse cancere la pacienţii obezi. Problemele sunt reprezentate de stabilirea exactă a dozei de chimioterapice, statusul metabolic al acestor pacienţii modificând frecvent farmacokinetica citostaticelor şi a tratamentelor hormonale. Pacientul obez necesită doze crescute de citostatice, care implică totuşi şi un risc major de toxicitate, motiv pentru care mulţi bolnavi primesc doze suboptimale, cu posibile implicaţii în răspunsul final antitumoral şi în ratele de supravieţuire la distanţă^(10,11). În mod asemănător, radioterapia externă este profund afectată în cazul pacienţilor obezi, prin stabilirea cu exactitate a dozelor de iradiere, cât şi a volumului target, în unele situaţii, ceea ce poate conduce la un eşec al tratamentului final, cu riscuri crescute de recidivă locală⁽¹²⁾.

Multiple studii de cercetare au vizat evaluarea ratelor de mortalitate şi morbiditate, precum şi supravieţuirea pacienţilor obezi cu diferite forme de neoplazie după etapa diagnostică şi terapeutică. Majoritatea conchid asupra relevanţei că obezitatea implică, la pacienţii supraponderali, rate de mortalitate şi morbiditate post-terapeutică mai crescute, precum şi rate de supravieţuire mai reduse la această clasă de pacienţi, comparativ cu pacienţii normoponderali. Mecanismele responsabile au fost evocate mai sus, incluzând eşecurile terapeutice generate de obezitate, diagnosticul tardiv lezional, comorbidităţile inerente obezităţii. 

Întreaga panoplie de întrepătrunderi etiopatogenice şi clinico-evolutive dintre obezitate şi cancer pledează pentru necesitatea scăderii masei corporale la pacienţii cu BMI peste 25, având drept pârghii principale dieta hipocalorică, exerciţiile fizice şi, nu în ultimul rând, chirurgia bariatrică, factori unanim admişi că reduc incidenţa mortalităţii şi morbidităţii prin cancer la obezi, precum şi îmbunătăţirea evidentă a ratelor de supravieţuire. În acelaşi timp, programe de screening al cancerului la obezi, care să includă investigaţii imagistice – CT, sonografie, RMN, cuplate cu cele endoscopice şi markeri serologici tumorali, ar permite identificarea precoce a neoplaziilor sau chiar a leziunilor precanceroase, fapt ce s-ar reflecta în ameliorarea supravieţuirii la distanţă.