REFERATE GENERALE

Forme gastrointestinale ale alergiilor alimentare non-IgE-mediate

 Gastrointestinal forms of non-IgE-mediated food allergies

Corina Marton, Camelia Elena Berghea

First published: 24 decembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.2.4.2018.2131

Abstract

Food hypersensitivity reactions have a major negative impact on the patient’s quality of life and also on the family’s and friends’ quality of life. Although the prevalence of non-IgE-mediated allergies has not been established, we are more frequently encountering patients who experience food adverse reactions, especially in young and very young children, but which have a negative result at the evaluation by prick or specific IgE to suspected foods. The diagnosis is largely based on clinical history, sometimes requiring oral food challenge tests, or even intestinal biopsy. Symptoms resolution is obtained within days or weeks, depending on the type of manifestation, by avoiding the culprit food. There is a great need for non-invasive tests to confirm the diagnosis, which will probably be highlighted with the understanding of the pathophysiological mechanisms.

Keywords
food allergy, non-IgE-mediated allergy, children allergy

Rezumat

Reacţiile de hipersensibilitate la alimente au impact negativ major asupra calităţii vieţii pacientului, dar nu numai asupra lui, ci şi asupra familiei şi a anturajului acestuia. Cu toate că prevalenţa alergiilor non-IgE-mediate nu s-a stabilit, tot mai frecvent întâlnim în practică pacienţi care au reacţii adverse la alimente, mai ales la vârste mici şi foarte mici, şi a căror evaluare alergologică prin teste cutanate sau IgE specifice pentru alimentele suspectate este negativă. Diagnosticul se bazează în mare parte pe istoricul clinic, uneori fiind necesare şi testele de provocare orală sau chiar biopsie de mucoasă intestinală. Rezoluţia simptomelor se obţine în decurs de zile sau săptămâni, în funcţie de tipul de manifestare, prin excluderea din dietă a alimentului vinovat. Este mare nevoie de teste accesibile, neinvazive, care să confirme diagnosticul, posibil de identificat prin aprofundarea mecanismelor fiziopatologice ale acestei patologii. 

Reacţiile de hipersensibilitate induse de alimente sunt reacţii care apar din cauza alterării toleranţei imune la antigeni alimentari, au caracter reproductibil, apar după expunerea la un anumit alergen şi au ca mecanism de producere o sensibilizare imunologică IgE sau non-IgE-mediată(1). Reacţiile adverse alimentare reproductibile, dar care nu au mecanism imunologic de producere sunt numite intoleranţe (de exemplu, intoleranţa la lactoză, complexul de simptome cauzate de glutamatul monosodic) şi sunt produse prin mecanisme metabolice, toxice, farmacologice sau nedefinite(2). Factorii de mediu sunt şi ei importanţi (microbiomul, dieta), având un efect modulator asupra răspunsului imun(3). Se sugerează că sensibilizarea la alimente este posibil să se producă şi prin căi non‑orale, mai ales pe cale cutanată(4). Spre deosebire de alergiile alimentare IgE-mediate, care pot avea ca manifestare clinică imediată atât reacţii cutanate (flushing, urticarie, angioedem, prurit), cât şi digestive (greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale), respiratorii (wheezing, inflamarea căilor aerifere) sau chiar generalizate (anafilaxie)(5), reacţiile de hipersensibilitate la alimente non-IgE-mediate afectează în principal mucoasa gastrointestinală şi mai rar sunt ameninţătoare de viaţă, însă pot produce deficienţă de creştere. Apariţia întârziată a simptomelor (ore până la săptămâni de la momentul expunerii la alergen) şi simptomele nespecifice produc dificultăţi în stabilirea unei cauzalităţi între un anumit aliment şi apariţia unor simptome clinice şi duc la subdiagnosticarea acestor boli, la întârzieri în diagnosticare sau chiar la diagnosticare greşită(6). La acestea contribuie şi lipsa unor teste de confirmare accesibile, neinvazive.

Intestinul este locul în care se desfăşoară interacţiunea crucială între alimente, sistem imunitar, floră comensală şi microorganisme patogene. Bariera mucoasei intestinale are deci o sarcină dificilă de îndeplinit: digestia şi absorbţia nutrienţilor, fără a provoca un răspuns imun hiperreactiv împotriva acestora şi coabitarea cu flora comensală, în timp ce menţine un răspuns imun împotriva agenţilor patogeni ingeraţi odată cu alimentele. Ţesutul limfoid asociat mucoasei intestinale (GALT – gut associated limphoid system) îndeplineşte această funcţie prin stabilirea toleranţei la macronutrienţii cu imunogenicitate mare, prin intervenţia celulelor T reglatoare antigen specifice.

În primii ani de viaţă se dezvoltă acest echilibru complex între toleranţa şi reactivitatea imună în mucoasa intestinală, cu expansiunea sistemului GALT, motiv pentru care reacţiile de hipersensibilitate IgE şi non-IgE-mediate se întâlnesc mult mai frecvent în această perioadă a vieţii(7). Diagnosticul alergiilor non-IgE-mediate este, în mare parte, bazat pe istoricul clinic.

În cadrul reacţiilor non-IgE-mediate, datorită ameliorării prin evitarea alimentului incriminat, în general nu se efectuează endoscopie digestivă şi biopsie; însă chiar şi atunci când se efectuează, este posibil ca examenul histopatologic să fie normal dacă procesul inflamator este „în pete”, iar numărarea limfocitelor intraepiteliale şi colorarea celulelor mastocitare nu se efectuează de rutină(8). De departe, cele mai incriminate alergene sunt laptele de vacă şi soia, alergene recunoscute ca jucători principali şi în declanşarea alergiilor IgE-mediate. Prevalenţa alergiilor alimentare, IgE şi non-IgE-mediate, este în creştere, atât la copii, cât şi la adulţi(9). Alergiile alimentare non-IgE-mediate cuprind un număr mare de afecţiuni gastrointestinale – boala celiacă, sindromul de gastroenterocolită indus de proteinele alimentare (SEIPA), proctocolita alergică (PA), enteropatia indusă de proteinele alimentare (EPA), anemia feriprivă indusă de laptele de vacă –, dar şi afecţiuni cutanate (dermatita herpetiformă şi dermatita de contact la alimente) sau pulmonare, cum este sindromul Heiner(10). Alergiile gastrointestinale non-IgE-mediate (SEIPA, PA, EPA) sunt incluse în alergiile alimentare, dar nu este cunoscută proporţia lor în cadrul acestora(8). Se consideră că, din totalul alergiilor la proteinele din laptele de vacă, alergiile non-IgE-mediate reprezintă până la 40%(11).

Sindromul de enterocolită indus de proteinele alimentare (SEIPA)

Mecanismul fiziopatologic nu este nici acum pe deplin înţeles, cu toate că SEIPA a fost descris pentru prima oară de Grybosk, la un copil care reacţiona la laptele de vacă, în 1967(12). S-a sugerat că alergenii alimentari pot activa celulele T din epiteliul intestinal, cu inflamaţie locală şi creşterea permeabilităţii intestinale(13). Dar această ipoteză a fost ulterior combătută, mecanismul rămânând încă incomplet elucidat. În ultima decadă, în urma prezenţei unei forme acute, cu evoluţie potenţial severă, şi datorită trăsăturilor clinice distincte, SEIPA este cea mai studiată variantă de alergie non-IgE-mediată. Forma acută a SEIPA se manifestă la 1-4 ore după ingestia alergenului alimentar, prin vărsături profuze, repetate, cu letargie, diaree, paloare, dar fără manifestări specifice reacţiilor IgE-mediate: rash, urticarie sau simptome respiratorii. În 15% din cazuri poate evolua cu simptome sistemice: methemoglobinemie, acidoză şi hipotensiune, fiind o veritabilă urgenţă medicală(1). În hemoleucogramă pot apărea modificări: leucocitoză cu neutrofilie şi trombocitoză, dar acestea nu sunt specifice pentru SEIPA.

Dacă alimentul alergizant este consumat zilnic, acesta va induce forma cronică de SEIPA, formă la care se stabileşte mai dificil un diagnostic de certitudine, neexistând o relaţie clară temporală între expunere şi declanşarea simptomelor. Manifestările clinice sunt reprezentate de vărsături (cronice sau intermitente), reflux gastroesofagian şi diaree apoasă, chiar diaree sangvinolentă, scaune cu mucus şi pot evolua către deficienţă de creştere. Avem confirmarea diagnosticului dacă simptomele se ameliorează la evitarea alimentului incriminat şi dacă testul de provocare orală la aliment este pozitiv (în forma acută de SEIPA, de exemplu, apar vărsături la 1-4 ore de la consumarea alimentului).

Vârsta de debut este, de obicei, de la o zi până la un an. La laptele de vacă şi soia, de obicei, debutează în primele 6 luni, iar când alergenii sunt reprezentaţi de alimente solide, debutează la vârsta de 4-8 luni(10). Alimentele cel mai frecvent implicate în declanşarea simptomelor sunt laptele de vacă şi soia, dar acestea reflectă stilul de alimentaţie specific zonei geografice şi vârsta de debut a bolii. Astfel, în SUA, SEIPA debutează în primele şase luni de viaţă, fiind indus de laptele de vacă şi soia, iar la copiii mai mari este indus de cereale: orez, grâu, ovăz(14). În Italia, SEIPA la soia este mai rar întâlnit, dar este mai frecvent la peşte(15). Până la 80% dintre copii dezvoltă SEIPA la un singur aliment, în general lapte de vacă sau soia. Au fost descrise totuşi şi reacţii la ouă, carne, legume sau fructe(16). SEIPA a fost descris şi la adulţi, cu simptome induse de fructe de mare, peşte sau ou, fără prezenţa sensibilizării IgE specifice(17). Nu există date precise privind prevalenţa SEIPA. Unele studii sugerează un procent de 0,34%(10).

Diagnosticul se bazează cel mai mult pe un istoric cât mai complex al alimentaţiei şi al simptomelor. Doza ingerată nu este importantă, aceeaşi doză putând produce simptome de la foarte uşoare la foarte severe. Dacă din istoric nu reiese care ar putea fi alimentul vinovat, ar trebui efectuat un test de provocare orală, sub supraveghere medicală, cu linie venoasă asigurată, mai ales la pacienţii cu istoric de reacţii severe(2).

Tratamentul principal al SEIPA este reprezentat de evitarea alimentului care produce simptome. Simptomele se remit în decurs de câteva zile până la două săptămâni. În formele acute poate fi necesară şi hidratarea. Administrarea de ondansetron i.m. sau i.v. în forma acută a SEIPA ajută la rezoluţia completă a simptomelor într-o oră(18). Având în vedere că ondansetronul orodispersabil este eficient în tratarea gastroenteritei la copii, este posibil să fie eficient pe această cale şi în SEIPA(19).

Datele din literatură sugerează că, în până la 90% din cazuri, SEIPA este depăşit până la vârsta de 3-5 ani(11,14). Un factor predictiv pentru persistenţa SEIPA la laptele de vacă poate fi şi prezenţa de IgE specifice (demonstrate în ser şi prin teste cutanate prick pozitive) la laptele de vacă, dezvoltate ulterior diagnosticării SEIPA. Aceste forme sunt considerate atipice(11).

Proctocolita indusă de proteinele alimentare (PA)

Cunoscută şi sub denumirile de proctocolită alergică, proctită alergică alimentară, proctită la proteine alimentare, proctită eozinofilică, colită indusă de proteinele alimentare sau proctocolită indusă de alăptare, PA reprezintă forma cea mai uşoară a reacţiilor de hipersensibilitate incluse în spectrul alergiilor alimentare non-IgE-mediate.

Prevalenţa PA pare să fie mai mare în ţările unde alergiile alimentare IgE-mediate au o prevalenţă mai mică. Istoricul familial pozitiv de atopie este prezent la 25% dintre copiii cu PA şi la 40-70% dintre copiii cu SEIPA(8). Mecanismul fiziopatologic este necunoscut. Se presupune că un alergen ingerat de mamă trece în laptele matern şi este recunoscut de sistemul imunitar al copilului alăptat(10). Între 49% şi 60% dintre copiii cu PA sunt alăptaţi(20).

Tabloul clinic este reprezentat de prezenţa sângelui în scaun (striaţii de sânge, pete de sânge sau sânge amestecat cu mucus) la copii altfel sănătoşi, cu curbă de creştere ponderală normală. Totuşi, unii copii pot prezenta rar vărsături, creştere a cantităţii de gaze intestinale, durere în cursul defecaţiei ori dureri abdominale. Vârsta de debut este de zile până la 6 luni, dar s-au descris cazuri de PA şi la vârste mai mari, chiar şi la adolescenţi(21).

Alimentele din dieta maternă care produc mai frecvent PA la copiii alăptaţi sunt: lapte de vacă, soia, ouă şi porumb, mai rar carne, peşte, măr, morcov, grâu şi susan(22). La copii alimentaţi cu formulă de lapte, cauza este în general laptele de vacă şi soia; formulelor de lapte extensiv hidrolizate li se datorează 10% dintre cazurile de PA(10).

Diagnosticul este clinic şi nu sunt necesare alte tipuri de investigaţii. Dacă totuşi se investighează mai departe, se pot găsi: anemie, teste de hemoragie ocultă pozitive şi biopsie de mucoasă a colonului cu infiltrat eozinofilic
(> 60 eozinofile∕hpf).

Tratamentul este reprezentat de dieta de evicţie strictă a alimentului incriminat sau excluderea alimentului din dieta mamei, până la vârsta de 12 luni, ori schimbarea formulei de lapte. Dacă în decurs de 48-72 de ore scaunele cu sânge se remit, dar reapar la testul de provocare orală, se consideră confirmat diagnosticul de PA. Uneori se pot identifica şi alte cauze de scaune cu sânge: infecţii virale sau bacteriene(2). În majoritatea cazurilor, PA se remite în decurs de un an.

Enteropatia indusă de proteinele alimentare (EPA)

EPA este un sindrom neobişnuit, cauzat de anomalii ale mucoasei intestinului subţire, cu producere secundară de malabsorbţie, cât timp laptele este prezent în dietă. Enteropatia este similară celei din boala celiacă, dar cu severitate mai redusă. Factorii predispozanţi sunt: vârsta sub 3 ani, deficitul tranzitoriu de IgA, atopia şi alimentaţia pe bază de formule de lapte(23).

În mecanismul fiziopatologic sunt implicate eozinofile, limfocite TH2 şi producerea localizată de IgE în mucoasa intestinului subţire. Histologic se poate evidenţia atrofie viloasă uşoară până la moderată, cu aspect de mucoasă neuniformă. Din punct de vedere clinic, EPA se prezintă ca diaree prelungită, în primele nouă luni de viaţă (tipic în primele două luni), la săptămâni de la introducerea formulei de lapte de vacă(24). EPA poate fi provocată şi de alte alimente, dintre care mai frecvent soia, ouă şi grâu. La mai mult de jumătate dintre copii apar şi vărsături, deficienţă de creştere, distensie abdominală şi saţietate precoce, dar fără scaune cu sânge(10).

Ca şi în cazul altor alergii alimentare non-IgE-mediate, prevalenţa EPA nu este cunoscută, dar este considerată a fi rară.

Tratamentul este dieta de evicţie, cu trecerea pe formule pe bază de aminoacizi, când EPA se datorează alimentelor precum soia ori lapte de vacă. Simptomele se remit de obicei în 1-2 săptămâni, deşi uneori este necesar şi suport nutritiv i.v. dacă pierderea în greutate a fost mare.

De obicei, EPA se remite în 1-3 ani(2).

Concluzii

Diagnosticul alergiilor gastrointestinale non-IgE-mediate se bazează pe istoricul clinic, cu necesar de confirmare în anumite cazuri prin test de provocare orală efectuat sub supraveghere medicală strictă, eventual endoscopie digestivă cu prelevarea de biopsie, acolo unde este nevoie. Tratamentul cel mai important este de fapt evitarea alimentului incriminat, care are ca urmare remisiunea simptomelor în decurs de zile sau săptămâni. Este importantă colaborarea cu un nutriţionist, în vederea gestionării corecte a evicţiei alimentare, mai ales acolo unde trebuie evitat mai mult de un aliment.  

Bibliografie

  1. Sampson HA, Aceves S, Bock SA, et al. Food allergy: a practice parameter update - 2014. J Allergy Clin Immunol. 2014 Nov;134(5):1016-25. 
  2. Ruffner MA,  Spergel JM. Non-IgE-mediated Food Allergy Syndromes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Nov; 117(5): 452‑454.
  3. Lozano-Ojalvo D, Berin C, Tordesillas L. Immune basis of food allergic reactions. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018 Nov; 20:0. 
  4. Berin MC, Sampson HA. Mucosal immunology of food allergy. Curr Biol. 2013 May 6;23(9):R389-400. 
  5. Sampson HA, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report – Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J. Allergy Clin. Immunol. 2006;117:391‑397.
  6. Katza Y,  Goldberg MR. Natural history of food protein-induced enterocolitis syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 Jun; 14(3): 229‑239.
  7. Jyonouchi H. Non-IgE-mediated food allergy. Inflamm Allergy Drug Targets. 2008 Sep; 7(3):173-80. 
  8. Nowak-Węgrzyn A, Katz Y, Mehr SS, Koletzko S. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1114-24. 
  9. Tang ML, Mullins RJ. Food allergy: is prevalence increasing? Intern Med J. 2017 Mar; 47(3):256-261. 
  10. Connors L, O’Keefe A, Rosenfield L, Kim H. Non-IgE-mediated food hypersensitivity. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018; 14(Suppl 2): 56.
  11. Caubet JC, Ford LS, Sickles L, Järvinen KM, Sicherer SH, Sampson HA, Nowak-Węgrzyn A. Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience. J Allergy Clin Immunol. 2014 Aug; 134(2):382-9.
  12. Gryboski JD. Gastrointestinal milk allergy in infants. Pediatrics. 1967;40(3):354‑62.
  13. Feuille E, Nowak-Węgrzyn A. Food protein-induced enterocolitis syndrome, allergic proctocolitis, and enteropathy. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(8):50. 
  14. Ruffner MF, Ruymann K, Barni S, Cianferoni A, Brown-Whitehorn T, Spergel JM. Food Protein-induced Enterocolitis Syndrome: Insights from Review of a Large Referral Population. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2013, Volume 1, Issue 4 , 343‑349.
  15. Sopo SM, Giorgio V, Iacono ID, et al. A multicenter retrospective study of 66 Italian children with food protein-induced enterocolitis syndrome: different management for different phenotypes. Clin Exp Allergy. 2012; 43:1257‑1265.
  16. Mehr S, Kakakios A, Kemp AS. Food protein-induced enterocolitis syndrome: 16-year experience. Pediatrics. 2009; 123:e459‑e464.
  17. Murray KF, Christie DL. Dietary protein intolerance in infants with transient methemoglobinemia and diarrhea. J Pediatr. 1993; 122:90‑92.
  18. Miceli Sopo S, Battista A, Greco M, Monaco S. Ondansetron for food protein-induced enterocolitis syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2014;164(2):137‑139.
  19. Freedman SB, Adler M, Seshadri R, Powell EC. Oral ondansetron for gastroenteritis in a pediatric emergency department. N Engl J Med. 2006;354(16):1698‑1705.
  20. Nowak-Węgrzyn A. Food protein-induced enterocolitis syndrome and allergic proctocolitis. Allergy Asthma Proc. 2015 May-Jun; 36(3): 172‑184.
  21. Ravelli A, Villanacci V, Chiappa S, Bolognini S, Manenti S, Fuoti M. Dietary protein-induced proctocolitis in childhood. Am J Gastroenterol. 2008 Oct;103(10):2605-12. 
  22. Erdem SB, Nacaroglu HT, Karaman S, Erdur CB, Karkıner CU, Can D. Tolerance development in food protein-induced allergic proctocolitis: single centre experience. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(3):212‑219. 
  23. Walker-Smith JA. Cow milk-sensitive enteropathy: predisposing factors and treatment. J Pediatr. 1992;121(5 Pt 2):S111‑S115. 
  24. Caubet JC, Szajewska H, Shamir R, Nowak-Węgrzyn A. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in children. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(1):6‑17.