EPIDEMIOLOGIE

Opţiuni terapeutice în infecţia cu SARS-CoV-2

 Therapeutic options in SARS-CoV-2 infection

First published: 02 septembrie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.195.4.2020.3729

Abstract

The outbreak of the SARS-CoV-2 epidemic in December 2019 in Wuhan, Hubei province, China, and its pandemic spread, as well as the increase in the number of COVID-19 cases in Romania, including severe forms of the disease, required the development of a treatment protocol. For the implementation of this protocol there were analyzed the provisions of documents issued by WHO (World Health Organization) and ECDC (European Center for Disease Prevention and Control), therapeutic guidelines developed in China, Italy, Belgium, but also other materials published since previous version. Therapeutic guidelines are a support for medicines policy decisions in healthcare units on the “off-label” use of potentially active medicines. The treatment differs depending on the severity of the cases and it generally consists of appropriate hygienic-dietary measures, oxygen therapy and antiviral treatment. The severe cases will be admitted to the intensive care unit and may require mechanical ventilation and rescue treatment by pulmonary expansion. In these cases, immunomodulatory drugs, anticoagulants, antibiotics and other anti-infectives (except those specific to COVID-19), along with short-term corticosteroids may be administered and circulatory support is provided if necessary. For the rapid treatment of critical cases, plasma can be administered from convalescent patients.
 

Keywords
virus, infection, SARS-CoV-2, pandemic, medication, guide

Rezumat

Apariţia epidemiei cu SARS-CoV-2 în decembrie 2019 în Wuhan, provincia Hubei, China, şi extinderea acesteia la nivel pandemic, precum şi creşterea numărului de cazuri de COVID-19 pe teritoriul României, inclusiv a formelor severe de îmbolnăvire, au impus elaborarea unui protocol de tratament. Pentru realizarea acestui protocol au fost analizate prevederile documentelor emise de OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii) şi ECDC (Centrul European de Prevenire şi Control al Bolilor), ale ghidurilor terapeutice elaborate în China, Italia, Belgia, dar şi alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare. Ghidurile terapeutice reprezintă un sprijin pentru deciziile comisiilor de politică ale medicamentului din unităţile sanitare privind utilizarea „off-label” a unor medicamente potenţial active. Tratamentul diferă în funcţie de severitatea cazurilor şi constă, în general, în măsuri igieno-dietetice adecvate, oxigenoterapie şi tratament antiviral. Cazurile severe trebuie internate în secţia de terapie intensivă şi pot necesita ventilaţie mecanică şi tratament de salvare prin expansiune pulmonară. În aceste cazuri se pot administra medicamente imunomodulatoare, anticoagulante, antibiotice şi alte antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19), alături de corticoterapie pe perioadă scurtă, şi se asigură suport circulator, dacă este necesar. Pentru tratarea rapidă a cazurilor critice se poate administra plasmă de la pacienţi în convalescenţă.
 

Introducere

Virusul SARS-CoV-2 (denumit iniţial 2019‑nCoV) este responsabil de focarele pandemice care au reprezentat o problemă de sănătate publică la nivel mondial în 2020. Boala produsă de SARS-CoV-2 a primit denumirea de COVID-19. Conform unei estimări a OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii), între 31 decembrie 2019 şi 12 iunie 2020, pandemia a provocat 7481063 de cazuri (figura 1) şi 421190 de decese la nivel global. În UE (Uniunea Europeană)/SEE (Spaţiul Economic European) şi în Marea Britanie au fost raportate 1460676 cazuri (România – 21182 de cazuri) şi 170603 de decese (România – 1369 de decese)(1).

Familia Coronaviridae este împărţită în patru subfamilii: α, β, γ, δ. Majoritatea coronavirusurilor produc infecţii de tract respirator superior, cu excepţia SARSr-CoV, MERSr-CoV şi, mai nou, 2019-nCoV. SARS-CoV-2 aparţine subfamiliei β de coronavirus şi diferă semnificativ genetic de SARSr-CoV şi MERSr-CoV, fiind asemănător cu coronavirusul care infectează liliecii (bat-SARS like coronavirus) în proporţie de peste 85%(2). Pacientul infectat şi purtătorii asimptomatici reprezintă sursa de infecţie, iar răspândirea se realizează prin contact direct cu picăturile de salivă sau prin aerosoli, în cazul spaţiilor închise. Susceptibilitatea este generală(2). Perioada de incubaţie este cuprinsă între 1 şi 14 zile, în general fiind de 3-7 zile. Principalele manifestări sunt considerate a fi febra, oboseala şi tusea seacă. În plus, pe lângă acestea, mai pot apărea congestia nazală, rinoreea, mialgia, diareea şi odinofagia. În cele mai grave cazuri pot să apară dispneea şi/sau hipoxemia după aproximativ o săptămână de la debut şi pot progresa rapid către ARDS (sindromul de detresă respiratorie acută), şoc septic, acidoză metabolică greu de corectat, hemoragii şi anomalii de coagulare. Febra poate lipsi în cazurile critice(2).

 

Figura 1. Distribuţia geografică a cazurilor de COVID-19 la nivel mondial, până la 12 iunie 2020(1)
Figura 1. Distribuţia geografică a cazurilor de COVID-19 la nivel mondial, până la 12 iunie 2020(1)


Metodă

În România, cunoscându-se situaţia epidemiologică a sindromului respirator acut cu noul coronavirus (COVID-19), s-a impus recomandarea de măsuri/intervenţii pentru prevenirea apariţiei de cazuri secundare sau a unei epidemii, dar şi aplicarea unui tratament specific în cazul instalării unei simptomatologii caracteristice infecţiei. Pentru identificarea opţiunilor terapeutice, am efectuat o serie de căutări, accesând online diferite platforme şi utilizând cuvântul-cheie „coronavirus”, fără restricţii de limbă sau de locaţii. Pentru o căutare şi o interpretare eligibilă a acestor ghiduri terapeutice, am luat în considerare perioadele de studii, numărul de participanţi din cadrul studiilor, condiţiile clinice ale acestor pacienţi, precum şi principiile de intervenţie care utilizează categorii de medicamente deja studiate pentru oricare alte boli, dar care reduc simptomatologia specifică pacienţilor infectaţi cu SARS-CoV-2.

Rezultate

Conform ghidurilor terapeutice identificate în diferite ţări, precum China, Italia, Franţa, Spania, dar şi în România, s-a remarcat un număr crescut de pacienţi care au primit diverse tratamente, cum ar fi: clorochină, hidroxiclorochină, azitromicină, lopinavir/ritonavir, favoripiravir, remdesivir, ribavirină, interferon, plasmă convalescentă, corticosteroizi şi inhibitori anti-IL-6, pe baza proprietăţilor lor antivirale sau antiinflamatorii in vitro. Aceste tratamente au fost utilizate în cea mai mare parte fără a avea la bază studii controlate, cu excepţia câtorva studii randomizate începute în China şi mai recent în SUA(3). De asemenea, au fost regăsite şi principii bazate pe managementul tulburărilor de coagulare la pacienţii cu COVID-19, antibiotice şi alte antiinfecţioase, suportul funcţiilor vitale şi alte măsuri terapeutice(4).

Medicaţia antivirală

Medicaţia antivirală a dovedit activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2, şi este recomandat a se administra imediat după confirmarea diagnosticului. Persoanele infectate cu SARS-CoV-2 care sunt asimptomatice pe toată durata evoluţiei infecţiei nu necesită tratament, întrucât nu s-a demonstrat că ar reduce durata de eliminare a virusului (clearance-ul viral)(4). Clorochina este un antiviral cunoscut pentru blocarea pătrunderii virusului în celule prin creşterea pH-ului endozomal necesar pentru fuziunea virus‑celule, precum şi pentru inhibarea glicozilării receptorilor celulari ai SARS-CoV(5). Primele rezultate obţinute la peste 100 de pacienţi au arătat eficacitatea aparentă a clorochinei în reducerea exacerbării pneumoniei, a duratei simptomelor şi a clearance-ului viral şi privind absenţa reacţiilor adverse severe. Clorochina a fost inclusă în recomandările pentru prevenirea şi tratamentul pneumoniei din cadrul COVID-19(6). Hidroxiclorochina, în comparaţie cu clorochina, inhibă SARS-CoV-2 de 7,6 ori mai eficient in vitro(7). Cele două medicamente pot inhiba replicarea acidului nucleic, glicozilarea proteinelor virale, asamblarea virusului şi eliberarea virusului din celula infectată(8). Prin urmare, 21 de studii clinice au fost lansate de spitalele din China şi de Universitatea din Oxford pentru a evalua eficacitatea acestor agenţi în infecţia cu SARS-CoV-2. De asemenea, este necesar să se stabilească dacă beneficiul terapiei cu clorochină depinde de vârsta pacientului şi de prezentarea clinică sau de stadiul bolii(9). Dacă datele clinice confirmă rezultatele biologice, clorochina şi hidroxiclorochina pot fi utilizate în profilaxia, precum şi în tratamentul curativ pentru persoanele expuse la SARS-CoV-2(10). Într-un studiu recent s-a observat că pacienţii trataţi cu hidroxiclorochină în combinaţie cu antibioticul macrolidic azitromicină au fost vindecaţi virologic în procent de 100%, în comparaţie cu pacienţii trataţi doar cu hidroxiclorochină (57,1%) şi cu cei din grupul control (12,5%)(11). Lopinavir (LPV) inhibă activitatea protează a coronavirusului in vitro şi în studiile pe animale. Un studiu care a inclus 1052 de pacienţi infectaţi cu SARS-CoV-2 a arătat că tratamentul combinat LPV/ritonavir a fost asociat cu o rată de deces redusă (2,3%, faţă de 11%). Inhibitorul de protează LPV este un tratament eficient, indicând că este o opţiune de tratament pentru tratarea simptomatologiei din cadrul COVID-19(12). Cel mai frecvent utilizat şi studiat regim de dozare a LPV/ritonavir pentru tratamentul pacienţilor diagnosticaţi cu COVID-19 este de 400 mg/100 mg de două ori pe zi timp de până la 14 zile. Având în vedere interacţiunile dintre medicamente şi potenţialele reacţii adverse ale acestora, este necesară monitorizarea atentă a medicamentelor administrate concomitent cu LPV. Efectele adverse ale LPV/ritonavir includ tulburări gastrointestinale, cum ar fi greaţa şi diareea (până la 28%), şi hepatotoxicitatea (2-10%)(13). Este cunoscut că în evoluţia COVID-19 există o fază iniţială de replicare virală, urmată de o fază dominată de manifestări inflamatorii în care apar mai frecvent manifestări severe de boală. De aceea, medicaţia antivirală trebuie administrată cât mai precoce după apariţia primelor simptome. Un plus pe care această combinaţie de medicamente îl are este legat de forma de administrare lichidă – utilizabilă la pacientul intubat orotraheal şi la nou-născut(4). O serie de studii relatează pentru tratarea simptomelor specifice COVID-19 utilizarea altor medicamente, cum ar fi: Arbidol®, carrimicină, TCM (medicina tradiţională chineză), Xiyanping®, danoprevir-ritonavir sau inhalare cu interferon. Carrimicina este un antibiotic cu structură macrolidică, cu efecte benefice asupra bacteriilor Gram-pozitive şi in vitro asupra Mycobacterium tuberculosis. Danoprevir este un inhibitor de protează NS3 aprobat în China pentru tratamentul pacienţilor noncirotici cu hepatită C cronică de genotipul 1b, în asociere cu itonavir, peginterferon-α şi ribavirină(14). Alte rezultate ale practicii clinice au arătat că medicina tradiţională chineză (TCM) joacă un rol semnificativ în tratamentul COVID-19, aducând noi speranţe pentru prevenirea şi controlul acestei boli. În tratamentul cu TCM al pacienţilor aflaţi în stare gravă, media zilelor de spitalizare a fost mai scurtă cu două sau mai multe zile. TCM utilizează formulări fitoterapeutice, cum ar fi ceaiuri, comprimate, pulberi sau decocturi. Pentru reducerea simptomelor la pacienţii cu pneumonie specifică COVID-19 a fost sugerată prescrierea decoctului qingfei paidu (QPD), gancaoganjiang, sheganmahuang, a reţetei qingfei touxie fuzheng etc. QPD, compus din Ephedrae herba, Glycyrrhizae radix et rhizoma praeprata cum Melle, Armeniacae semen amarum, Gypsum fibrosum, Cinnamomi ramulus, Alismatis rhizoma, Polyporus, Atractylodis macrocephalae rhizoma, Poria, Bupleuri radix, Scutellariae radix, Pinelliae rhizoma praepratum cum Zingibere et Alumine, Zingiberis rhizoma recens, Asteris radix et rhizoma, Farfarae flos, Belamcandae rhizoma, Asari radix et rhizoma, Dioscoreae rhizoma, Aurantii fructus immaturus, Citri reticulatae pericarpium, Pogostemonis herba, a fost promovat ca o prescripţie generală în planul de diagnosticare şi tratament al COVID-19 în China. Printre cele 701 cazuri confirmate tratate cu ajutorul QPD, 130 de cazuri au fost vindecate, în 51 de cazuri simptomele clinice au dispărut, 268 de cazuri au avut simptome îmbunătăţite şi în 212 cazuri simptomele au rămas stabile, fără agravare. Rata de vindecare de COVID-19 prin utilizarea TCM este de peste 90%. Intervenţia timpurie cu TCM este o metodă importantă de îmbunătăţire a ratei de vindecare, de întârziere a evoluţiei bolii şi de reducere a ratei mortalităţii. Mai mult decât atât, motivul pentru care se utilizează TCM este nu numai pentru inhibarea virusului, dar şi pentru stoparea infecţiei, pentru reglarea răspunsului imun, pentru rolul antiinflamator şi pentru îmbunătăţirea stării generale a organismului(15). În Arabia Saudită a fost testată asocierea dintre lopinavir, ritonavir şi interferon beta-1α, o citokină folosită pentru tratarea sclerozei multiple (LPV/RTV-IFNb). Remdesivir (RDV) şi IFNb au o activitate antivirală superioară LPV şi RTV in vitro. La şoareci, RDV atât profilactic, cât şi terapeutic îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce încărcăturile virale pulmonare şi patologia pulmonară severă. În schimb, combinaţia LPV/RTV-IFNb administrată profilactic reduce uşor încărcăturile virale, fără a afecta alţi parametri ai bolii.

Combinaţia terapeutică LPV/RTV-IFNb îmbunătă­ţeşte funcţia pulmonară, dar nu reduce replicarea virusului sau patologia pulmonară severă(16). Xiyanping® este un preparat TCM cu andrografolide (substanţele active din Andrographis) drept componente principale, cu efecte antibacteriene şi antivirale semnificative. Talidomida are o acţiune antiinflamatoare datorată capacităţii acesteia de a accelera degradarea ARN-ului mesager din celulele sângelui, astfel reducând factorul de necroză tumorală (TNFα). Talidomida poate creşte secreţia de interleukine, cum ar fi IL-12, activând astfel celulele „natural killer”(14). Vitamina C este utilizată ca adjuvant cu proprietăţi antioxidante, reducând astfel stresul oxidativ şi inflamaţia; ajută la creşterea imunităţii, îmbunătăţeşte funcţia endovasculară şi mecanismele imunologice epigenetice(14). Bromhexina este un inhibitor de serin protează transmembranară (o protează responsabilă pentru activarea S-glicoproteinei a SARS-CoV-2, care favorizează pătrunderea virusului prin membrana plasmatică), cu eficacitate terapeutică în tratamentul pacienţilor cu COVID-19 prin asociere cu tratamentul standard(14). Ribavirina, un analog de guanină, inhibă ARN-ul viral dependent de ARN polimerază. Activitatea sa împotriva altor tipuri de coronavirusuri îl poate recomanda pentru tratarea COVID-19. Cu toate acestea, activitatea sa in vitro împotriva SARS-CoV-2 a fost limitată şi a necesitat utilizarea unor concentraţii ridicate pentru a inhiba replicarea virală, necesitând doze mari (de exemplu, 1,2 g până la 2,4 g administrate oral la fiecare 8 ore) şi utilizarea unei terapii combinate(13). Remdesivir prezintă activitate antivirală cu spectru larg împotriva mai multor virusuri ARN şi poate concura pentru RdRp (ARN polimeraza ARN‑dependentă). Remdesivir şi IFNb (interferonul beta) au o activitate antivirală superioară LPV şi ritonavir in vitro(16). Remdesivir a fost utilizat pentru a trata primul caz de infecţie cu COVID-19 în Statele Unite, starea clinică a pacientului îmbunătăţindu-se după doar o zi de tratament(17). Un studiu clinic de fază II cu remdesivir a fost realizat de Universitatea din Nebraska Medical Center, iar un studiu clinic de fază III a fost realizat de Friendship Hospital China-Japonia. Remdesivir a îmbunătăţit funcţia pulmonară, a redus încărcăturile virale pulmonare şi a ameliorat patologia pulmonară severă(16). Dintre antiviralele utilizate împotriva infecţiei gripale, umifenovirul (Arbidol®) este recomandat împotriva COVID-19 în Rusia şi în China. Acţiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) şi pe efectul imunomodulator(18). Un avantaj al său este reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecţii cu SARS-CoV-2 din China, Umifenovirul a fost utilizat în asociere cu alte antivirale. L. Deng şi colaboratorii (2020) au constatat că, la pacienţii cu pneumonii necomplicate, în cadrul infecţiei cu COVID-19, asocierea umifenovirului (200 mg la 8 ore) cu lopinavir/ritonavir a permis un clearance mai rapid al virusului la nivel nazofaringian şi o regresie mai rapidă a modificărilor imagistice pulmonare în comparaţie cu pacienţii care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir(19). Umifenovirul se poate utiliza şi la copiii de peste 12 ani în cazul infecţiei SARS-CoV-2; pentru alte infecţii virale se poate folosi începând cu vârsta de 2 ani (25% din dozele adultului pentru copii de 2-7 ani şi 50% din dozele adultului pentru copii de 7-12 ani)(4). Favipiravir, cunoscut anterior ca T-705, este un prodrog al purinei nucleotide favipiravir ribofuranozil-5'-trifosfat, care inhibă ARN polimeraza, oprind replicarea virală. Majoritatea datelor preclinice cunoscute ale favipiravirului provin din activitatea largă pe care o prezintă asupra gripei, Ebolei şi a altor virusuri ARN. Într-un studiu randomizat, favipiravir (n =120) a fost comparat cu Arbidol® (n =120) pentru tratamentul infecţiilor moderate şi severe cu COVID-19. Au fost observate diferenţe de recuperare clinică în ziua a şaptea la pacienţii cu infecţii moderate (71,4% favipiravir şi 55,9% Arbidol®, P = 0,019)(13). Medicamentul nu poate fi administrat la copii, la bărbaţi în perioada de maximă fertilitate (se concentrează în lichidul seminal) şi la femei însărcinate (risc teratogen)(4). Oseltamivir, un inhibitor al neuraminidazei aprobat pentru tratamentul gripei de tip A şi B, nu are nicio activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2(13). Acesta blochează eliberarea particulelor virale din celulele-gazdă, reducând răspândirea în tractul respirator. Utilizarea oseltamivirului a fost raportată în timpul epidemiei de COVID-19 din China, cu sau fără asocierea cu antibiotice şi corticosteroizi(18), până la excluderea diagnosticului de gripă sau atât cât este necesar pentru tratamentul unei infecţii concomitente cu un virus gripal. De asemenea, administrarea de peramivir sau zanamivir nu se justifică pentru tratamentul COVID-19, întrucât acest virus nu are neuraminidază(4). În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei pentru a ţinti faza de replicare virală şi va include două antivirale, iar alegerea acestora va depinde de efectele adverse posibile şi de patologiile pacientului, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat. Forma de administrare poate de asemenea influenţa alegerea antiviralelor – de preferat, remdesivir i.V. Şi/sau lopinavir/ritonavir sirop pentru pacienţii cu forme severe (intubaţi)(4). Faza iniţială infecţioasă este urmată la unii pacienţi de o a doua etapă, în care este exacerbat răspunsul inflamator-imun; în plan clinic, aceasta este asociată cu recrudescenţa sau agravarea simptomatologiei, mai ales a celei pulmonare, şi o parte importantă dintre cazurile cu evoluţie nefavorabilă sunt reprezentate de pacienţi cu răspuns inflamator excesiv („furtună de citokine”), care sunt de multe ori adulţi fără patologii anterioare cunoscute. În această etapă este utilă administrarea de medicaţie imunomodulatoare, precum corticoisteroizi sistemici, terapii biologice cu anticorpi monoclonali sau plasmă de convalescent cu un conţinut de imunoglobuline. Prin administrarea de medicaţie imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului spre o evoluţie nefavorabilă, inclusiv către deces, la aceste categorii de pacienţi. Efectele benefice urmărite pot fi contrabalansate de o imunodepresie prea intensă, cu întârzierea eradicării infecţiei cu SARS-CoV-2 (întârzierea clearance-ului viral) şi posibile reactivări de infecţii cronice: tuberculoză, pneumocistoză, HSV, hepatite virale cronice(4). Într‑un studiu efectuat pe 41 de pacienţi diagnosticaţi cu COVID-19, 21% au primit corticosteroizi pentru suprimarea inflamaţiei pulmonare. A fost administrată metilprednisolonă, iar doza a variat în funcţie de gravitatea bolii. Într-un studiu realizat la 309 pacienţi infectaţi cu SARS-CoV-2 şi aflaţi în stare critică, cărora li s-au administrat corticosteroizi, nu s-a observat o îmbunătăţire a stării de sănătate. Tratamentul cu corticosteroizi a fost asociat cu un clearance viral întârziat, cu psihoză, diabet şi necroză vasculară(21).

Terapia biologică cu anticorpi monoclonali

Tratamentul constă în administrarea de tocilizumab, un antagonist de receptor IL-6 care a fost folosit la un subgrup de pacienţi cu forme severe de COVID-19 la care există o activare excesivă a inflamaţiei („furtună de citokine”). Există date comunicate de Xu şi colaboratorii (2020) privind eficienţa tocilizumabului la o serie de 21 de pacienţi din China. În urma administrării a 1-2 doze de tocilizumab s-au obţinut afebrilitate la toţi pacienţii, scăderea necesarului de oxigen şi corecţia parţială a limfopeniei. În experienţa clinică a autorilor, rezultatele obţinute cu tocilizumab asociat cu corticoizi au fost favorabile, în urma administrării unor doze de 8 mg/kgc, la 8-12 ore, până la maximum trei administrări. Există riscuri legate de reactivarea unei tuberculoze, citoliză hepatică sau de hipercolesterolemie(22). Baricitinib este un inhibitor de JAK (Janus kinază) utilizat în tratamentul formelor cu severitate medie şi mare de poliartrită reumatoidă, cu administrare orală, în doză standard de 4 mg/zi, cu o rată redusă de reactivări infecţioase. F. Cantini şi colaboratorii (2020) au utilizat baricitinib timp de 14 zile în asociere cu lopinavir/ritonavir pentru tratamentul a 12 pacienţi cu pneumonii cu severitate medie în studiile asociate COVID-19. S-au obţinut ameliorări clinice la toţi pacienţii. Într-un singur caz tratamentul a fost întrerupt în ziua a zecea, din cauza citolizei hepatice, mai probabil cauzată de lopinavir/ritonavir(23). Anakinra este un antagonist de receptori IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still. Se administrează subcutanat, 100 mg/zi, dar în forme severe de boli inflamatorii se poate ajunge la 400 mg/zi. Pentru tratamentul sepsisului sever au fost folosite off-label doze de până la 3600 mg/zi în perfuzie continuă, timp de câteva zile, fără reacţii adverse excesive, în raport cu dozele standard. În cazul COVID-19 s-a propus utilizarea subcutanată sau intravenoasă de 200-400 mg/zi, timp de câteva zile (până la 10 zile)(24). Alţi anticorpi monoclonali sau agenţi imunomodulatori din cadrul studiilor clinice din China sau disponibile în SUA includ bevacizumab (medicaţie pentru factorul de creştere endotelial antivascular), fingolimod (imunomodulator aprobat pentru scleroză multiplă) şi eculizumab (anticorp umanizat monoclonal de tip IgG2/4κ, produs într-o linie de celule NS0 prin tehnologia ADN‑ului recombinat)(13).

Plasma de convalescent a fost administrată în tratamentul infecţiei cu SARS-CoV-2 imediat după debutul simptomelor, iar probabilitatea de mortalitate în urma tratamentului a fost redusă în comparaţie cu placebo sau fără administrarea unei terapii(21).

Managementul tulburărilor de coagulare la pacienţii cu COVID-19

Pacienţii cu COVID-19 asimptomatici nu necesită anticoagulare de rutină. Fac excepţie pacienţii anticoagulaţi cronic (la care se va continua terapia curentă, urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime şi monitorizându-i eficienţa, acolo unde este necesar) şi pacienţii cu risc tromboembolic înalt, generat de alte condiţii medicale. Toţi pacienţii cu COVID-19 simptomatici au indicaţie de anticoagulare de rutină. Regimul terapeutic (profilactic sau curativ) va fi selectat în mod individual, în funcţie de clasa de risc tromboembolic, luând în considerare particularităţile individuale şi riscul hemoragic. Au indicaţie de anticoagulare curativă pacienţii cu risc tromboembolic mare şi risc hemoragic mic. Societatea Americană de Hematologie şi Societatea Internaţională de Hemostază şi Tromboză recomandă anticoagulare cu doze profilactice de heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) la toţi pacienţii spitalizaţi pentru COVID-19, dacă nu există contraindicaţii majore (sângerare activă). Doza echivalentă de administrare (subcutanată) a HGMM pentru tromboprofilaxia pacienţilor cu risc mic sau intermediar (la decizia medicului curant): enoxaparin (Clexane®) – pentru pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) > 30 mL/min, o singură doză de 40 mg/zi; pentru ClCr între 15 şi 30 mL/min – o singură doză de 30 mg/zi; dalteparin (Fragmin®) – o doză de 5000 unităţi/zi; dadroparin (Fraxiparin®) – pentru pacienţii cu G ≤ 70 kg, o singură doză de 3800 sau 4000 unităţi antifactor Xa/zi; pentru pacienţii cu G > 70 kg, o singură doză de 5700 unităţi/zi; tinzaparin (Innohep®) – o singură doză de 4500 unităţi anti-Xa/zi. Se recomandă adaptarea dozelor de HGMM în funcţie de anumite situaţii clinice particulare (boli asociate precum boala renală sau obezitatea). Pentru pacienţii cu ClCr < 15 mL/min sau în program de dializă se recomandă heparina nefracţionată. La pacienţii cu contraindicaţie de anticoagulare se recomandă tromboprofilaxie mecanică. Nu se recomandă folosirea anticoagulantelor orale (în special DOAC – anticoagulante directe), din cauza unor posibile interacţiuni cu alte medicamente administrate pacientului cu COVID-19, prezenţa acestora în tratamentul curent al pacienţilor necesitând trecerea la anticoagulare parenterală în doză curativă (HGMM sau HNF)(4).

Antibiotice şi alte antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19)

În prima perioadă de evoluţie a bolii, pacientul cu COVID-19 poate avea infecţii bacteriene concomitente, de regulă respiratorii, care pot genera tuse productivă, procalcitonină serică crescută de la început sau în creştere, leucocitoză cu neutrofilie, aspect radiologic de opacităţi pulmonare alveolare, D-dimeri > 1 µg/ml. Riscul de infecţii bacteriene concomitente pare să fie semnificativ mai mic decât la pacienţii cu gripă. Este util un screening bacteriologic cu testarea prezenţei urinare de antigene de pneumococ sau de Legionella, serologii pentru bacterii atipice, hemoculturi. Antibioticele recomandate în pneumonia precoce instalată sunt cele recomandate pentru formele comunitare: amoxicilină clavulanat 1,2 g i.v. la 8 ore + doxiciclină 100 mg la 12 ore sau moxifloxacină 400 mg/zi (pentru gravide: ceftriaxonă + azitromicină); durata de administrare nu va depăşi 5-7 zile. Doxiciclinei i-a fost atribuit un rol favorabil suplimentar, de posibil inhibitor al IL-6(4). În concluzie, administrarea de medicaţie antiinfecţioasă, în afara celei specifice pentru COVID-19, este indicată la categorii restrânse şi bine definite de pacienţi cu acest sindrom. Utilizarea corectă a anamnezei, a datelor de examen fizic, a testelor biologice (în primul rând procalcitonina şi hemoleucograma), a explorărilor imagistice şi a testelor microbiologice (hemoculturi, alte examene) poate permite utilizarea judicioasă a antibioticelor necesare pentru rezolvarea problemelor infecţioase asociate COVID-19(4).

Suportul funcţiilor vitale

Îngrijirea pacienţilor cu forme severe şi critice de COVID-19 se va face de către medicii de terapie intensivă. Deşi în cele câteva luni care au trecut de la debutul pandemiei au fost descrise multiple sindroame care pot pune în pericol prognosticul pacientului cu ­COVID-19 (disfuncţii hemodinamice, insuficienţă renală acută, suprainfecţii bacteriene severe), principalul risc vital rămâne afectarea respiratorie severă şi, de aceea, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării funcţiei respiratorii la pacientul COVID-19(4).

 

Alte măsuri terapeutice pot fi utile în majoritatea cazurilor: combaterea febrei (paracetamol), a mialgiilor; combaterea insomniilor; limitarea anxietăţii pentru ameliorarea stării generale – lorazepam; combaterea senzaţiei de greaţă, a vărsăturilor – metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă; la pacienţii cu secreţii respiratorii vâscoase – în cazul COVID-19 sau al unei suprainfecţii bacteriene – se poate recurge la fluidificarea secreţiilor prin nebulizări cu acetilcisteină şi beta-adrenomimetice sau cu soluţie hipertonă şi beta-adrenomimetic; profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever impune modificarea poziţiei la fiecare două ore; profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice şi reluarea rapidă a nutriţiei enterale; există un risc de potenţare a activităţii între statine şi inhibitorii de protează asociaţi cu ritonavir; de aceea, este propusă limitarea dozei de atorvastatină la 20 mg/zi; în formele cu inflamaţie importantă şi/sau hipoxemie la pacienţii diabetici, riscul de cetoacidoză este mai mare şi se recomandă corectare cu insulină cu acţiune rapidă(4).

Discuţie

În prezent nu există un tratament sau un vaccin specific pentru această boală. Furnizorii de servicii medicale utilizează în mare parte o abordare simptomatică, ceea ce înseamnă că tratează simptomele, mai degrabă decât vizează virusul, şi oferă îngrijiri de sprijin (de exemplu, oxigenoterapie, gestionarea fluidelor) pentru persoanele infectate, care pot fi extrem de eficiente. La pacienţii cu simptome grave şi la bolnavii critici se încearcă o serie de medicamente care ţintesc virusul, însă utilizarea acestora trebuie evaluată mai atent în studiile controlate randomizate. Mai multe studii clinice sunt în desfăşurare pentru a evalua eficacitatea acestora, dar rezultatele nu sunt încă disponibile. Întrucât SARS-CoV-2 este un virus nou, în prezent nu este disponibil niciun vaccin. Deşi mai multe grupuri de cercetare şi companii farmaceutice din întreaga lume au început deja lucrările la un vaccin, este posibil să treacă multe luni sau chiar mai mult de un an înainte ca un vaccin să fie testat şi gata de utilizare la om. Ţinând cont de calea de transmitere preponderent aerogenă (alături de cea prin mâini contaminate), este esenţială izolarea în spaţiu a pacienţilor confirmaţi cu COVID-19 sau suspecţi de restul pacienţilor, pentru a scădea la minimum riscul de contaminare. Absenţa unui tratament eficient sau a unui vaccin, combinată cu o creştere exponenţială a infecţiilor de la sfârşitul lunii februarie, a determinat multe ţări să implementeze intervenţii nefarmaceutice, cum ar fi politicile de „şedere la domiciliu” (recomandate sau aplicate), alături de intervenţii fizice şi măsuri de distanţare, precum anularea adunărilor mari, închiderea instituţiilor de învăţământ şi a spaţiilor publice.

Concluzii

Declanşarea infecţiei cu noul tip de coronavirus în rândul oamenilor este de importanţă pentru sănătatea publică şi generează îngrijorare. Transmiterea interumană a fost confirmată, dar este nevoie de mai multe informaţii pentru a evalua dimensiunea acestei transmiteri. Ţările UE/SEE ar trebui să se asigure că măsurile rapide şi riguroase de prevenire şi control al infecţiei sunt aplicate cazurilor detectate în UE/SEE, pentru a preveni viitoarea transmitere interumană în comunitate şi în unităţile sanitare.

Bibliografie

  1. *** European Centre for Disease Prevention and Control, COVID-19 situation update worldwide, as of 12 June 2020; COVID-19 situation update for the EU/EEA and the UK, as of 12 June 2020.
  2. Payne S. Chapter 17 – Family Coronaviridae, Viruses from Understanding to Investigation. 2017; 149-158.
  3. Kalil AC. Treating COVID-19 – Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials During Pandemics. JAMA. 2020; 323(19):1897-1898.
  4. *** Ordinul nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2 în vigoare de la 24 martie 2020. Monitorul Oficial. Partea I nr. 242 din 24 martie 2020. Formă aplicabilă la 26 martie 2020.
  5. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005; 2:69.
  6. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020; 14:72-73.
  7. Yao X, Fei Y, Miao Z, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 [Online ahead of print].
  8. Rolain JM, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century. Int J Antimicrob Agents. 2007; 30(4):297–308.
  9. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 May; 177, Article 104762.
  10. Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. Int J Antimicrob Agents. 2020; Article 105923.
  11. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. In Press, 17 March 2020.
  12. Chan KS, Lai ST, Chu CM, Tsui E, C Tam Y, Wong MML, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec; 9(6):399-406.
  13. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. May 12, 2020;323(18):1824-1836.
  14. Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Rev Panam Salud Publica. 2020; 44:e40.
  15. Ren JL, Zhang AH, Wang XJ. Traditional Chinese medicine for COVID-19 treatment. Pharmacological Research. May 2020; 155:104768.
  16. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schafer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222.
  17. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First case of 2019 novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020; 382(10):929-936.
  18. Blaising J, Polyak SJ, Pecheur EI. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: An update. Antiviral Res. 2014; 107(1):84–94.
  19. Deng L, Li C, Zeng Q et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. Journal of Infection. 2020; 81(1):e1–e5.
  20. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020, Mar 17; 323(11):1061–1069.
  21. Zhai P, Ding Y, Wu X, et al. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19. International Journal of Antimicrobial Agents. May 2020; 55(5):105955.
  22. Xu X, et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 May 19; 117(20):10970–10975.
  23. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020 Aug; 81(2):318–356.
  24. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Boffini N, Tomelleri A, Farina N, Dagna L. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. The Lancet Rheumatology. 2020; e325-e331.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOLOGIE SI FARMACOTERAPIE | Ediţia 2 193 / 2020

Medicamente antivirale (I) Generalităţi. Antiretrovirale. Medicamente folosite în infecţii produse de virusurile respiratorii

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Anca Zanfirescu , Emil Ștefănescu, Oana-Cristina Şeremet, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă, Prof. Dr. Farm. Simona Negreş

Virusurile sunt cei mai mici şi mai simpli patogeni, obligatoriu intracelulari, care folosesc aparatul metabolic al celulei pe care o invadează pen...

16 aprilie 2020
SUPLIMENT HTA | Ediţia 1 174 / 2017

Implicarea farmacistului în tratamentul pacientului hipertensiv

As. Univ Cristina Daniela Marineci

Bolile cardiovasculare sunt principala cauză de mortalitate la nivel mondial. În România, incidenţa hipertensiunii arteriale este în creştere. Lucr...

03 aprilie 2017
FARMACOLOGIE SI FARMACOTERAPIE | Ediţia 3 194 / 2020

Medicamente antivirale (II) Virusuri hepatice şi tratamentul hepatitelor virale

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă, Emil Ștefănescu, Anca Zanfirescu , Oana-Cristina Şeremet, Prof. Dr. Farm. Simona Negreş

Hepatitele virale sunt infecţii acute sau cronice produse de virusuri cu tropism hepatic. Prevenirea şi tratarea hepatitelor virale pot împiedica...

06 mai 2020
HOMEOPATIE | Ediţia 2 193 / 2020

Reforma terapiei cu medicamente – un ajutor sigur contra pandemiei

Mesajul prof. dr. doc. Dumitru Dobrescu, membru corespondent al Academiei Române, membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale

16 aprilie 2020